Syndrome Lynch – GeneReviews® …

Syndrome Lynch - GeneReviews® ...

syndrome Lynch

Affichage initial: 5 Février 2004; Dernière mise à jour: 22 mai 2014.

Résumé

Les caractéristiques cliniques.

syndrome de Lynch, causée par une variante pathogène germinale dans un gène de réparation de mésappariement et associée à des tumeurs présentant une instabilité des microsatellites (MSI), se caractérise par un risque accru de cancer du colon et les cancers de l’endomètre, de l’ovaire, de l’estomac, l’intestin grêle, le tractus hépatobiliaire, urinaire, le cerveau et la peau. Chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch les risques suivants de temps de vie pour le cancer sont vus: 52% -82% pour le cancer colorectal (âge moyen au moment du diagnostic 44-61 ans); 25% -60% pour le cancer de l’endomètre chez les femmes (âge moyen au moment du diagnostic 48-62 ans); 6% à 13% pour le cancer gastrique (âge moyen au moment du diagnostic de 56 ans); et 4% à 12% pour le cancer de l’ovaire (âge moyen au moment du diagnostic de 42,5 ans, environ 30% sont diagnostiqués avant l’âge de 40 ans). Le risque pour d’autres cancers liés au syndrome de Lynch est plus faible, bien que sensiblement augmenté par rapport aux taux de la population générale.

Diagnostic / test.

Le diagnostic de syndrome de Lynch peut être faite sur la base de l’histoire de la famille dans les familles répondant aux critères d’Amsterdam qui ont microsatellite de tumeur instabilité (MSI) ou sur la base des tests de génétique moléculaire chez un individu ou d’une famille avec une variante pathogène de la lignée germinale dans l’un des quatre réparation (ROR) gènes mismatch (MLH1, MSH2, MSH6, et PMS2). MLH1 et MSH2 variants pathogènes germinales représentent environ 90% des variants pathogènes dans les familles atteintes du syndrome de Lynch; MSH6 variants pathogènes dans environ 7% -10%; et PMS2 variants pathogènes dans moins de 5%. suppressions germinales dans EpCAM (Pas un gène de réparation des mésappariements) inactiver MSH2 environ 1% des personnes atteintes du syndrome de Lynch.

Les tests génétiques pour le syndrome de Lynch est idéalement réalisée de manière progressive:

Évaluation du tissu tumoral pour MSI au moyen de tests moléculaires MSI et / ou l’immunohistochimie (IHC) des quatre protéines MMR. La présence de MSI dans la tumeur seule ne suffit pas pour le diagnostic syndrome de Lynch, car 10% à 15% des cancers colorectaux sporadiques présentent MSI. test IHC permet d’identifier le gène MMR qui abrite le plus probable une variante pathogène de la lignée germinale.

Le test génétique de la tumeur pour MLH1 méthylation et somatiques BRAF variante pathogène pour aider à identifier les tumeurs plus susceptibles d’être sporadique que héréditaire.

test génétique moléculaire des gènes MMR pour identifier une variante germinale pathogène lorsque les résultats sont compatibles avec le syndrome de Lynch.

La gestion.

Traitement des manifestations: Pour le cancer du côlon, complète colectomie avec anastomose iléo-rectale est recommandée.

Prévention des manifestations primaires: ablations prophylactiques du côlon avant le développement du cancer du côlon est généralement pas recommandé pour les personnes connues pour avoir le syndrome de Lynch parce coloscopie de routine est une mesure préventive efficace. l’extraction prophylactique de l’utérus et des ovaires (avant l’apparition d’un cancer) peut être envisagée après la grossesse est terminée.

Surveillance: Coloscopie avec ablation des polypes précancéreux tous les un à deux ans à compter de 20 ans et 25 ans ou de deux à cinq ans avant le plus jeune âge du diagnostic dans la famille, selon la première éventualité. L’efficacité de la surveillance du cancer de l’endomètre, de l’ovaire, de l’estomac, du duodénum et des voies urinaires est inconnue.

Agents / circonstances à éviter: Le tabagisme.

Évaluation des parents à risque: Les tests génétiques pour le syndrome de Lynch est généralement pas recommandé pour les personnes à risque plus jeunes que l’âge de 18 ans; cependant, car il est recommandé que le dépistage commence dix ans avant le premier âge d’apparition du cancer dans une famille, tests de génétique moléculaire et la coloscopie de dépistage peuvent avoir besoin de commencer avant l’âge de 18 ans dans certaines familles.

Conseil génétique.

syndrome de Lynch est hérité de manière autosomique dominante. La majorité des personnes diagnostiquées avec le syndrome de Lynch ont hérité la condition d’un parent. Toutefois, en raison de pénétrance incomplète. âge variable de développement du cancer, la réduction du risque de cancer à la suite d’un dépistage ou d’une chirurgie prophylactique, ou la mort précoce, tous les individus avec une variante pathogène dans l’un des gènes associés au syndrome Lynch ont pas un parent qui avait un cancer. Chaque enfant d’un individu avec le syndrome de Lynch a une chance d’hériter de la variante pathogène de 50%. Le diagnostic prénatal pour les grossesses à risque élevé est possible si la variante pathogène dans la famille est connue. Les demandes de tests prénataux pour les conditions généralement de l’adulte qui (comme le syndrome de Lynch) ont les traitements disponibles ne sont pas communs.

Diagnostic

Le diagnostic de syndrome de Lynch peut être faite sur la base de l’histoire de la famille dans les familles répondant aux critères d’Amsterdam qui ont microsatellite de tumeur instabilité (MSI) ou sur le dépistage génétique moléculaire de base d’un individu ou d’une famille avec une variante pathogène de la lignée germinale dans l’un des quatre réparation mismatch (ROR) gènes (MLH1, MSH2, MSH6, et PMS2) ou EpCAM .

En 1990, le Groupe de collaboration internationale sur Hereditary Non-polypose cancer colorectal a établi les premiers critères cliniques, les critères d’Amsterdam, de définir sans polypose cancer héréditaire colorectal (HNPCC, syndrome de Lynch) dans le but d’identifier les familles pour des études de recherche. Ces critères ont été modifiés par la suite (Amsterdam II Critères) pour inclure les autres cancers liés au syndrome de Lynch (tableau 1).

Tableau 1.

Amsterdam et Amsterdam II Critères pour le diagnostic clinique de HNPCC

Colorectal, de l’endomètre, de l’estomac, l’intestin grêle, hépatobiliaire, bassinet, ou urétéral

Bien que les critères d’Amsterdam peuvent être un facteur prédictif significatif d’une variante pathogène germinale dans un gène MMR dans les familles qui remplissent les critères, les critères d’Amsterdam néanmoins ne parviennent pas à identifier une grande partie des personnes avec une variante pathogène du gène MMR germinale. Par conséquent, les antécédents familiaux et les critères d’Amsterdam ne peuvent pas être invoqués pour identifier tous les individus avec une variante pathogène germinale dans l’un des gènes MMR.

Sjursen et al [2010] ont trouvé la sensibilité des critères d’Amsterdam II à 87%, 62%, 38%, et 48% pour l’identification des personnes avec un MLH1. MSH2,PMS2, ou MSH6 variante pathogène germinale, respectivement.

Hampel et al [2005] ont également rapporté que dans une étude sur les personnes atteintes d’un cancer du côlon basée sur la population, seulement trois des 23 personnes avec une variante pathogène de la lignée germinale dans un gène MMR répondaient aux critères d’Amsterdam.

Remarque: Un individu trouvé pour avoir une variante de la lignée germinale délétère dans l’un des quatre gènes MMR associés au syndrome Lynch est considéré comme ayant le syndrome de Lynch quelle que soit l’étendue de l’histoire familiale.

Essai

tumeur Test

L’instabilité des microsatellites (MSI) et / ou immunohistochimie tests (IHC) peut être réalisée sur le tissu tumoral en vue de:

Établir la probabilité de syndrome de Lynch;
et

Identifier quel gène est le plus susceptible d’avoir une variante de la lignée germinale causal dans une personne avec le syndrome de Lynch.

étiologies Plausible pour expliquer les résultats des tests de la tumeur et des tests supplémentaires recommandée basée sur les résultats des tests de la tumeur sont résumés dans le tableau 2.

Bien que le test de tissu de carcinome colorectal est nettement préférable, l’essai peut être considérée sur un polype adénomateux, si le tissu cancéreux ne sont pas disponibles. Cependant, MSI anormale ou IHC peuvent être identifiés de manière fiable dans moins Lynch polypes liés au syndrome. Évaluation de 109 polypes de 69 personnes avec une variante pathogène a révélé que seulement 79% des adénomes a démontré la perte d’expression MMR. Polypes avec dysplasie de haut grade sont plus susceptibles d’être concordant avec le statut de variante pathogène que les polypes avec de bas grade dysplasie [Walsh et al 2012].

Le test peut également être utilisé pour dépister les cancers de l’endomètre pour défectueux MMR [Backes et al 2009].

Immunohistochimie (IHC) de tissu tumoral. IHC détecte la présence ou l’absence des produits de protéines exprimées par les gènes de réparation des mésappariements. Les produits de gène MMR fonction sous forme de dimères: protéine peut MSH2 MSH6 complexe avec une protéine ou MSH3, et les complexes protéiques MLH1 avec PMS2 ou PMS1 protéine. protéines MSH6 et PMS2 sont instables lorsqu’ils ne sont pas appariés dans un complexe; ainsi, une variante pathogène germinale dans MSH2 se traduit généralement par une perte de l’expression des protéines MSH2 / MSH6 et une variante pathogène dans la lignée germinale MLH1 se traduit par une perte de l’expression des protéines MLH1 / PMS2. Cependant, des variants pathogènes dans la lignée germinale MSH6 et PMS2 généralement, ne se traduit pas par une perte de MSH2 ou MLH1 expression parce que ces protéines sont encore présentes dans d’autres appariements [Bellizzi &# X00026; Frankel 2009].

Avantages des tests IHC:

test IHC est efficace pour détecter les tumeurs résultant d’une carence MMR. Anticorps pour MSH2, MLH1, MSH6 et PMS2 ont démontré 92% de sensibilité pour identifier les tumeurs qui surviennent chez les individus avec une variante pathogène germinale [Shia 2008].

test IHC est facilement disponible dans la plupart des centres et est techniquement facile à réaliser.

test IHC identifie dans la plupart des individus le gène MMR dans lequel soit une variante pathogène germinale ou une altération somatique taire l’expression des gènes est le plus susceptible d’être trouvé [de Leeuw et al 2000. Cunningham et al, 2001], ce qui réduit considérablement le coût de moléculaire test génétique .

Limitations de tests IHC:

Variation de la fixation des tissus et d’autres questions techniques peut entraîner des modèles faibles ou équivoques coloration [2008] chiites.

Il est possible que certains variants faux-sens de la lignée germinale ne donneront pas lieu en l’absence d’un produit de protéine détectable [Wahlberg et al 2002. Bellizzi &# X00026; Frankel 2009].

Il peut être moins fiable lorsqu’elle est effectuée sur des échantillons de tissu de petites [2008] Zhang.

l’instabilité des microsatellites (MSI) test de tissu tumoral. Les gènes de la réparation des mésappariements (MMR) de la voie sont responsables de l’identification et la réparation des mésappariements nucléotidiques simples et d’insertion ou de suppression des boucles qui se produisent en tant que cellules croissent et se divisent [Gruber &# X00026; Kohlmann 2003]. Des défauts dans les gènes impliqués dans la réparation des mésappariements conduit à une accumulation de variants pathogènes somatiques dans une cellule, ce qui peut entraîner la cellule maligne. Devenir

Les microsatellites sont des segments d’ADN ayant une séquence de nucléotides répétitive (par exemple AAAAA ou CGCGCGCG) qui sont particulièrement sensibles à l’acquisition des erreurs lorsque la fonction d’un gène de réparation de mésappariement est altérée. Les cancers survenant dans les cellules avec défectueux fonction des gènes de réparation des mésappariements présentent un numéro non uniforme des microsatellites répétitions nucléotidiques par rapport à un tissu normal, une constatation appelée "instabilité des microsatellites." Voir Figure 1.

test de l’instabilité des microsatellites est utilisé pour identifier les tumeurs provoquées par une mauvaise réparation des mésappariements en comparant le nombre de répétitions de nucléotides dans un panel de marqueurs microsatellites dans un tissu normal avec le nombre de tissu tumoral provenant du même individu. (plus. )

MSI, évaluée à l’aide d’un panel de marqueurs microsatellites, est comparée dans le tissu tumoral et de tissu normal. Une réunion de consensus NCI 1997 a recommandé de tester un panneau de base de cinq marqueurs: BAT25, BAT26, D2S123, D5S346 et D17S250 [Boland et al 1998]. Ce panneau reste le plus couramment utilisé, et il comprend deux mononucléotide et trois répétitions de dinucléotides. Cependant, de nombreux laboratoires utilisent maintenant une variété de panneaux [Hegde et al 2014]. Une tumeur continue à être classés comme suit [Boland et al 1998. Hegde et al 2014]:

MSI haute si deux ou plusieurs des cinq marqueurs du noyau panel montrent l’instabilité ou plus de 30% des marqueurs montrent l’instabilité dans d’autres panels de marqueurs.

MSI-bas si l’un des cinq marqueurs dans le panneau central montre l’instabilité ou moins de 30% des marqueurs montrer l’instabilité dans d’autres panels de marqueurs.

MSI-stable si 0 (ou 0%) des marqueurs indiquent une instabilité dans le panneau de base ou d’autres groupes de marqueurs.

Note: Bien que certains laboratoires cliniques utilisent des marqueurs supplémentaires lors de la réalisation des tests MSI, il y a un manque de consensus sur les marqueurs au-delà de cinq conçus par Boland et al [1998].

tumeurs du côlon. Lorsque le tissu adéquat est disponible, des études de Lynch adénomes syndrome associé suggèrent un taux légèrement inférieur de MSI par rapport aux cancers invasifs, avec environ 80% des adénomes étant MSI-haut (voir le tableau 3). Adénomes avec dysplasie de haut grade sont plus susceptibles de présenter des MSI que premiers polypes [Iino et al 2000].

cancers de l’endomètre. Environ 20% à 30% des cancers de l’endomètre présentent MSI, et comme les cancers du côlon la majorité sont le résultat de somatique MLH1 méthylation du promoteur [Hampel et al 2006].

Avantages du test MSI:

test MSI est une méthode efficace pour déterminer quelles tumeurs proviennent de déficit MMR. Des études ont montré que la sensibilité du test MSI pour identifier des tumeurs qui apparaissent chez des individus ayant un gène variant ROR germinale est de 93% [Shia 2008].

test MSI peut être positif (ie MSI-haute, l’identification d’une tumeur résultant d’une carence MMR) lorsque les études IHC ont donné un résultat faussement négatif (par exemple parce que l’anticorps approprié n’a pas été inclus dans l’essai, la protéine est présente, mais non fonctionnel ) [Shia 2008].

test MSI nécessite très peu de tissu [Zhang 2008].

test MSI est hautement reproductible [Zhang 2008].

Limitations de tests MSI:

Il ne peut pas être facilement disponible dans tous les centres, car il nécessite microdissection et moléculaire analyse [Bellizzi &# X00026; Frankel 2009].

Dans certaines tumeurs MSI ne peut pas être détectée à cause de problèmes techniques tels que l’absence de l’ADN dans les tumeurs extrêmement mucineuses [Hampel et al 2005].

Une petite partie de Lynch tumeurs liées au syndrome ne montrera pas la preuve de MMR déficit [chiite 2008].

Il ne réduit pas le coût des tests moléculaires, car il ne permet pas d’identifier le gène qui est très probablement muté.

tumeurs du côlon. BRAF variants pathogènes, l’être le plus commun NM_004333.4: c.1799T&# X0003e; A (p.Val600Glu ou V600E) se produisent dans 15% des cancers colorectaux. BRAF des variants pathogènes sont considérés comme rares dans les cancers liés au syndrome de Lynch et, par conséquent, en général, la présence d’un BRAF variante pathogène exclut le diagnostic de syndrome de Lynch [Bellizzi &# X00026; Frankel 2009. Bouzourene et al 2010].

cancers de l’endomètre. BRAF variants pathogènes ne sont pas communs dans les cancers de l’endomètre sporadiques; Ainsi, BRAF les tests ne sont pas utiles dans les cancers de l’endomètre distinctifs qui sont sporadiques de ceux qui sont liés à Lynch syndrome [Kawaguchi et al 2009].

L’analyse de méthylation de tissu tumoral. La majorité des MSI est provoquée par méthylation somatique de la région promotrice du MLH1 qui réduit au silence l’expression du gène dans le tissu tumoral; ainsi, la conclusion de MLH1 méthylation du promoteur peut souvent aider à éliminer le diagnostic de syndrome de Lynch.

Cependant, l’inactivation de l’allèle fonctionnel restant par méthylation peut également être le &# X0201c; deuxième succès&# X0201d; qui provoque une inactivation homozygote du gène. résultant dans le développement d’une tumeur chez un individu avec une germinale MLH1 variante pathogène [Bellizzi &# X00026; Frankel 2009. Niessen et al 2009]. Par conséquent, le diagnostic de syndrome de Lynch ne peut être éliminée par la présence de MLH1 promoteur hypermethylation chez un individu avec le cancer du côlon précoce de l’apparition, l’histoire familiale forte. ou d’autres facteurs de risque.

méthylation de la fonction somatique MSH2 allèle a été trouvé que le deuxième coup dans environ 24% de MSH2- cancers liés. Cependant, la méthylation des MSH2 n’a pas été trouvée pour être une cause de cancers colorectaux sporadiques [Nagasaka et al 2010].

Tableau 2.

Résumé de tissu tumoral Résultats du test, interprétation, et les essais supplémentaires

inactivation constitutionnelle de MLH1 par méthylation. ainsi que la perte d’hétérozygotie somatique de l’allèle fonctionnel. a été signalé comme étant une cause rare de syndrome de Lynch. Ces cas ne sont pas détectables soit par analyse de la séquence ou de l’analyse duplication / suppression de MLH1 (Voir Molecular Genetics).

L’analyse de séquence détecte les variantes qui sont bénignes, probablement bénigne, d’une importance inconnue, probablement pathogène ou pathogène. variants pathogènes peuvent inclure de petites intragéniques suppressions / insertions et faux-sens, un non-sens, et des variantes de site d’épissage; typiquement, l’exon ou la totalité du gène délétions / duplications ne sont pas détectés. Pour les questions à prendre en compte dans l’interprétation des résultats d’analyse de séquence, cliquez ici.

Test qui identifie exon ou la totalité du gène délétions / duplications non détectables par analyse de séquence du codage et les régions introniques flanquantes d’ADN génomique. Inclus dans la variété des méthodes qui peuvent être utilisées sont: PCR quantitative. longue portée PCR, multiplex ligation-dépendante sonde d’amplification (MLPA), et chromosomique microarray (CMA) qui comprend ce segment / chromosomique du gène.

Les grandes délétions et réarrangements génétiques représentent 20% des variants pathogènes dans MSH2. 5% de variants pathogènes dans MLH1. 20% des variants pathogènes dans PMS2. et 7% de variants pathogènes dans MSH6. et 100% des variants pathogènes dans EpCAM [Wijnen et al 1998. Charbonnier et al 2000. Wagner et al 2003. Plaschke et al 2004. Senter et al 2008].

Cancer du colon. Les premières études basées sur parentés à haut risque répondant aux critères d’Amsterdam ont trouvé jusqu’à un risque à vie de 82% pour le cancer du côlon, et un âge moyen d’apparition de 44 ans. Deux tiers de ces cancers surviennent dans le côlon proximal [Lynch et al 1993. Lynch &# X00026; Smyrk 1996. Aarnio et al, 1999].

Des études plus récentes de hétérozygotes pour un MLH1 et MSH2 variante pathogène ont abouti à des estimations de risque plus faible de 66% -69% pour les hommes et 43% -52% pour les femmes, et l’âge moyen du diagnostic de 61 ans [Hampel et al 2005. Stoffel et al 2009].

les estimations du risque de cancer du côlon ont également été plus faible pour les hétérozygotes pour un MSH6 et PMS2 variante pathogène. Les risques pour les hétérozygotes mâles et femelles pour un MSH6 pathogène variant jusqu’à l’âge de 80 ans ont été trouvés à 44% et 20%, respectivement. Bien que sensiblement plus faible que le risque associé à MLH1 et MHS2 variantes pathogènes, ce qui représente encore une augmentation octuple du risque de cancer du côlon [Baglietto et al 2010]. Le risque pour les hétérozygotes pour un PMS2 pathogène variant jusqu’à l’âge de 70 ans était de 15% à 20% [Senter et al 2008].

Les données sur les risques de cancer pour les personnes ayant un EpCAM variante pathogène est encore limitée, mais Kempers et al [2011] ont rapporté des conclusions à partir de 194 personnes avec un EpCAM effacement. De cette cohorte, ils ont estimé à 75% (95% CI 65-86) incidence cumulative du cancer colorectal par âge de 70 ans. Le risque de cancer colorectal ne différait pas entre ceux qui avaient seulement 3&# X02019; la suppression de EpCAM et ceux hébergeant une deletion qui englobe EpCAM et MSH2.

Lorsque appariés étape pour la scène, les cancers du côlon chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch sont associés à un meilleur pronostic que les cancers sporadiques du côlon [Watson et al 1998], une découverte inattendue car l’histologie mal différencié de Lynch cancers du côlon liés au syndrome est généralement associé à un mauvais pronostic. caractéristiques histologiques de Lynch cancers du côlon liés au syndrome comprennent: faible différenciation, les lymphocytes infiltrant les tumeurs, la mucine, et chevalière ou cribiform histologie.

cancer de l’endomètre. Les femmes atteintes du syndrome de Lynch ont un -60% risque à vie de 25% de cancer de l’endomètre, ce qui en fait le deuxième cancer le plus fréquent dans le syndrome de Lynch [Aarnio et al 1999. Vasen et al 2001. Hampel et al 2005. Stoffel et al 2008]. Des études basées sur les familles à risque élevé ont trouvé un âge moyen de diagnostic d’environ 48 ans, Des études basées sur la population ont révélé un âge plus avancé de diagnostic (62 ans) [Vasen et al 1994. Hampel et al 2005].

Tandis que la mutation de MSH6 est associée à un risque plus modérément accru de cancer du côlon, les hétérozygotes ont un risque de 44% pour le cancer de l’endomètre, similaire au niveau de risque rapportées pour MLH1 et MSH2 hétérozygotes [Baglietto et al 2010]. Chez les femmes atteintes du syndrome de Lynch qui développent à la fois le cancer du côlon et de cancer de l’endomètre, environ 50% présentent d’abord avec le cancer de l’endomètre [Watson et al 1994. Lu et al 2005]. Le risque de cancer de l’endomètre subséquente pour les femmes atteintes du syndrome de Lynch présentant d’abord avec le cancer du côlon a été estimée à 26% dans les dix ans le diagnostic du cancer du côlon initial [Obermair et al 2010].

Kemper et al ont trouvé 12% (95% CI 0-27) risque cumulatif de cancer de l’endomètre par âge de 70 ans. Le risque pour les femmes avec des délétions affectant à la fois EpCAM et MSH2 était similaire à celle rapportée pour les femmes ayant un MSH2 variante pathogène [Kempers et al 2011].

Dans l’ensemble, le syndrome de Lynch représente environ 2% de tous les cancers de l’endomètre [Hampel et al 2006]. Un avantage de survie similaire à celle de Lynch liées au syndrome du cancer du côlon a été rapporté dans Lynch liés au syndrome cancers de l’endomètre [Maxwell et al 2001].

Cancer de l’estomac. Les estimations du risque de cancer de l’estomac chez les hétérozygotes pour un MLH1 ou MSH2 gamme variant pathogène de 6% à 13%. Le risque est plus élevé chez les hommes avec une MSH2 variante pathogène [Watson et al 2008. Capelle et al 2010]. Des risques plus élevés ont été signalés dans des pays avec d’autres facteurs de risque de cancer de l’estomac tels que l’incidence élevée des H. pylori infection [Park et al 2000]. L’âge moyen du diagnostic du cancer gastrique est de 56 ans. Type Intestinal adénocarcinome, la pathologie la plus fréquemment rapportés de Lynch cancers gastriques liés au syndrome [Aarnio et al 1997], diffère histologiquement du cancer gastrique diffus qui est le plus souvent vu dans le cancer gastrique diffus héréditaire causée par des variants pathogènes dans CDH1 [Guilford et al, 1999]. Cependant, Capelle et al ont rapporté que jusqu’à 20% des cancers gastriques liés au syndrome de Lynch peut être le type diffus [Capelle et al 2010].

Cancer des ovaires. Le risque de cancer de l’ovaire varie en fonction du gène MMR dans lequel se produit une mutation de lignée germinale. Le risque pour les hétérozygotes pour un MLH1 variante pathogène a été trouvée être de 4% à 6%, tandis que MSH2 hétérozygotes ont un risque -11% 8%. L’âge moyen du diagnostic des cancers de l’ovaire Lynch syndrome associé est de 42,5 ans; Cependant, le diagnostic à un très jeune âge a été rapporté. Environ 30% des cancers de l’ovaire Lynch syndrome associé sont diagnostiqués avant l’âge de 35 ans [Watson et al 2008].

La distribution des types de pathologie est similaire à celle observée dans les cancers de l’ovaire sporadiques. tumeurs de l’ovaire Borderline ne semblent pas être associés avec le syndrome Lynch [Watson et al 2001].

D’autres cancers. D’autres cancers liés au syndrome de Lynch qui ont leurs caractéristiques ont été rapportés:

cancers des voies urinaires. Les cancers des voies urinaires les plus fréquemment associés au syndrome Lynch sont des carcinomes transitoires de l’uretère et bassinet du rein.

Une étude récente suggère que le risque de cancer de la vessie est probablement aussi augmenté dans le syndrome de Lynch. Une étude d’un syndrome cohorte néerlandaise Lynch a démontré un risque relatif de cancer de la vessie de 4,4 pour les hommes et 2,2 pour les femmes; la majeure partie du tissu tumoral disponible pour MSI et / ou des tests exposés IHC MSI et / ou une perte de la expression de la protéine correspondant à la variante de la lignée germinale [van der Post et al 2010].

Une autre étude des personnes atteintes du syndrome de Lynch et un diagnostic de cancer colorectal a également démontré un risque accru de cancer de la vessie (7,22, IC à 95% = 4,08 à 10,99) et d’autres cancers des voies urinaires (rein, bassinet du rein et l’uretère) (12,54, IC à 95% 7,97 à 17,94) fournissant une preuve supplémentaire que le cancer de la vessie doit être inclus dans le spectre du syndrome de Lynch cancer [Win et al 2013].

Les estimations du risque pour les cancers des voies urinaires varient considérablement selon le sexe et le gène muté. avec des risques plus élevés observés chez les mâles hétérozygotes pour un MSH2 variante pathogène. Les femmes ayant un MLH1 variante pathogène ont un risque d’environ 1%, tandis que les hommes avec un MSH2 variante pathogène ont été estimés avoir jusqu’à un risque de 27% [Watson et al 2008].

le cancer de l’intestin grêle. Le risque de cancer de l’intestin grêle a été estimée à entre 3% et 6% [Watson et al 2008]. Le duodénum et le jéjunum sont les sites les plus courants pour les petits cancers de l’intestin, avec environ 50% à la portée de l’endoscopie haute [Schulmann et al 2005]. La majorité des petits cancers de l’intestin sont des adénocarcinomes [Rodriguez-Bigas et al 1998. Schulmann et al 2005].

le cancer du pancréas. Une étude réalisée par Kastrinos et al [2009] sur la base des antécédents familiaux rapportés ont trouvé un risque 8,6 fois plus élevé jusqu’à l’âge de 70 ans pour le cancer du pancréas [Kastrinos et al 2009]. Une étude prospective qui a suivi 446 individus avec une variante pathogène MMR et 1029 parents pour une médiane de cinq ans ont trouvé un risque accru de cancer du pancréas (SIR, 10,68; IC à 95% 2,68 à 47,70), et aucun risque accru pour les personnes sans pathogène variante [Win et al 2012]. Cependant, d’autres études ont pas démontré un risque accru [Barrow et al 2009]. syndrome de Lynch a été trouvé pour être une cause rare de cancer du pancréas familial [Gargiulo et al 2009].

Tumeurs cérébrales. Le risque pour les tumeurs cérébrales est estimé à environ 2% [Schulmann et al 2005]. Cependant, Barrow et al [2009] a estimé une fois 16 un risque accru pour les personnes biallélique MSH2 des variants pathogènes. Le type le plus commun du centre de la tumeur du système nerveux est glioblastome [Hamilton et al 1995. Wimmer &# X00026; Etzler 2008].

néoplasies sébacées de la peau décrit comprennent: adénomes sébacées, épithélioma sébacées, les carcinomes sébacées et kératoacanthomes [Schwartz &# X00026; Torre 1995. Misago &# X00026; Narisawa 2000]. néoplasmes sébacées associées au syndrome de Lynch exposition MSI [Entius et al 2000. Machin et al, 2002]. Les données relatives à la fréquence des néoplasmes sébacées chez des individus atteints du syndrome de Lynch sont limitées. Des études ont montré que, entre 1% et 9% des individus avec une variante pathogène germinale dans un gène MMR ont un néoplasme sébacée [Ponti et al 2006. Sud et al 2008].

Cancer de la prostate. Plusieurs études ont démontré une association avec le cancer de la prostate, avec l’augmentation du risque allant de deux à près de cinq fois [2013b Raymond et al. Haraldsdottir et al 2014. Ryan et al 2014]. Raymond et al [2013b] a constaté que le risque de cancer de la prostate a été augmenté pour les hommes avec une variante pathogène MMR avant 60 ans [Raymond et al 2013b], alors que l’analyse par Haraldsdottir et al [2014] trouvé plus jeune âge d’apparition ou d’un plus phénotype agressif dans les cancers de la prostate se produisent chez les personnes ayant une variante pathogène MMR.

Cancer du sein. La relation entre le cancer du sein et le syndrome de Lynch est en suspens. Une revue systématique a évalué 21 études; 13 n’a pas démontré un risque accru de cancer du sein chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch et huit ne montrent un risque accru [Win et al 2013]. À ce jour, le risque de cancer du sein n’a été évalué dans une étude prospective. Les personnes ayant une variante pathogène ont été trouvés à avoir un ratio d’incidence standard pour le cancer du sein de 3,95 (IC à 95% 1,59 à 8,13), et l’âge médian du diagnostic du cancer du sein était de 56 ans. Une étude réalisée par Walsh et al [2010] a déterminé que le tissu de 51% des cancers du sein chez les individus avec une variante pathogène dans un gène MMR présentait une perte de coloration immunohistochimique pour la protéine correspondant au gène de la lignée germinale, dans lequel la mutation se produit. En raison de la fréquence élevée du cancer du sein dans la population générale, la présence de cancers du sein sporadiques complique l’analyse de l’association avec le syndrome de Lynch.

les risques de cancer supplémentaires. Plusieurs autres types de cancers ont été signalés chez des individus atteints du syndrome de Lynch. Dans certains cas, les essais MSI et / ou IHC du tissu tumoral a montré une concordance entre le cancer du côlon extra- et l’état de mutation de la personne concernée. Bien que ces types de résultats suggèrent que la présence sous-jacente d’une variante pathogène dans un gène MMR a contribué au développement du cancer, les données ne sont pas suffisantes pour démontrer que le risque de développer ces types de cancers augmente chez les individus atteints du syndrome de Lynch.

Plusieurs types de sarcomes ont été rapportés chez des individus avec une variante pathogène MMR, y compris histiocytofibromes, rhabdomyosarcomes, léiomyosarcome et liposarcome [Sijmons et al 2000. den Bakker et al 2003. Nilbert et al 2009]. Nilbert et al [2009] a déterminé que six des huit sarcomes chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch présentaient défectueux MMR, ce qui suggère que les sarcomes peuvent également faire partie du spectre des tumeurs du syndrome de Lynch. En raison de la rareté des sarcomes, il peut être difficile de déterminer l’ampleur du risque associé au syndrome de Lynch.

Le carcinome corticosurrénalien (ACC) a également été signalé dans les familles atteintes du syndrome de Lynch. L’étude la plus étendue de cette association réalisée par une clinique de cancer héréditaire de l’Université du Michigan a trouvé deux de 114 (1,7%) des personnes présentant des ACC avait une histoire familiale cohérente avec le syndrome de Lynch et avait une variante pathogène MMR identifié. Cette association a également été évaluée par un examen de 135 personnes avec des variantes ROR pathogènes, qui ont identifié deux (1,4%) des personnes qui avaient également ACC [Raymond et al 2013a] cas.

des variants de syndrome de Lynch

Muir-Torre est défini par la combinaison des néoplasmes sébacées de la peau et une ou plusieurs affections malignes internes, généralement ceux observés dans le syndrome de Lynch. Les types de néoplasies de la peau sébacées décrits comprennent: adénomes sébacées, épithélioma sébacées, les carcinomes sébacées et kératoacanthomes [Schwartz &# X00026; Torre 1995. Misago &# X00026; Narisawa 2000].

syndrome de Turcot est défini comme un cancer colorectal ou d’adénomes colorectaux, en plus des tumeurs du système nerveux central. La présentation clinique varie de nombreux polypes du côlon à un seul polype ou d’un cancer colorectal.

Syndrome de Turcot est habituellement causée soit par une variante pathogène APC (voir APC -Les conditions associées polypose) ou par une variante pathogène dans l’un des gènes de réparation des mésappariements associés au syndrome de Lynch [Hamilton et al 1995]. Les personnes ayant un APC variante pathogène ont généralement plus de polypes; cependant, un chevauchement important en nombre de polype se produit entre les individus atteints du syndrome de Turcot causés par un APC variante pathogène et ceux atteints du syndrome Turcot causée par une variante pathogène dans un gène de réparation des mésappariements [Hamilton et al 1995]. La pathologie de la tumeur du système nerveux central peut aider à distinguer entre les causes génétiques sous-jacentes: APC variantes pathogènes sont plus fréquemment associés à médulloblastome; variants pathogènes dans les gènes de réparation des mésappariements sont plus fréquemment associés à glioblastome.

Les tumeurs du cerveau associées à la mutation d’une exposition de gènes de réparation des mésappariements MSI [Hamilton et al 1995. Suzui et al, 1998].

variantes de réparation des mésappariements homozygotes. rares individus qui sont homozygotes pour les variantes pathogènes dans MLH1. MSH2. MSH6, et PMS2 a été reporté. Les personnes touchées ont souvent l’apparition du côlon ou un cancer de l’intestin avant la deuxième décennie de la vie. Un tiers des enfants avec des variantes pathogènes bialléliques dans un gène MMR ont été rapportés d’avoir plus de dix polypes. cancer hématologique, les tumeurs cérébrales, et café&# X000e9; macules -au-lait ont également été signalés [Wimmer &# X00026; Etzler 2008. Durno et al 2010. Bakry et al 2014]. Le phénotype cutané chez les individus atteints peut être remarquablement similaire à celle observée dans la neurofibromatose de type I [Wimmer 2012]. Cependant, il est plus probable que les personnes qui sont homozygotes ou hétérozygotes composites pour une variante pathogène dans l’un des gènes responsables de syndrome de Lynch ont un ou plusieurs des éléments suivants:

Antécédents familiaux de syndrome de Lynch

Au moins un parent avec les signes cliniques du syndrome de Lynch

Genotype-Phénotype Corrélations

Les risques de cancer varient entre les quatre gènes MMR.

Hétérozygotie pour une MSH2 variante pathogène est associée au plus grand risque pour les cancers extracoliques; risque de cancers extracoliques (autres que le cancer de l’endomètre) est faible pour les hétérozygotes avec un MSH6. PMS2, ou EpCAM variante pathogène.

MSH2 variantes pathogènes ont été rapportés plus fréquemment qu’une variante pathogène dans les trois autres gènes MMR chez les personnes atteintes de la variante Muir-Torre de syndrome de Lynch [Sud et al 2008].

Hétérozygotie pour une variante pathogène MSH6 est associée à des tumeurs MSI-bas. Les cancers dans les familles avec un MSH6 variante pathogène peut être plus tard dans l’apparition et plus distalement situé que les cancers dans les familles atteintes du syndrome de Lynch résultant d’une variante pathogène dans l’un des autres gènes MMR; cancer de l’endomètre est couramment observée chez les femmes avec un MSH6 variante pathogène [Wu et al 1999. Berends et al, 2002]. Un peu moins de risques pour le cancer du côlon et des risques plus élevés pour le cancer de l’endomètre ont été rapportés dans les familles avec un MSH6 variante pathogène que dans les familles avec un MLH1 ou MSH2 variante pathogène [Berends et al 2002. Baglietto et al 2010].

Hétérozygotie pour une PMS2 variante pathogène est associé au risque le plus faible (25% du risque -32%) pour tous les cancers liés à syndrome de Lynch [Senter et al 2008].

suppressions de EpCAM ce résultat dans le silençage épigénétique de MSH2 sont associés à une augmentation significative du risque de cancer du côlon. Des études ont montré des niveaux élevés de EpCAM l’expression dans les cellules souches du côlon; cependant, parce que EpCAM ne sont pas exprimés à des niveaux élevés dans tous les tissus, l’effet de EpCAM sur les risques de cancer extracoliques est incertain. Kempers et al [2011] ont rapporté un faible risque de cancer de l’endomètre chez les personnes atteintes de suppressions EpCAM par rapport à la mutation d’un gène MMR. Le risque de cancer du côlon extra est également dépendant de l’ampleur de la suppression. 3&# X02019; EpCAM On a montré que des deletions de conférer un plus faible risque de cancer du côlon extra, tandis que les suppressions qui se prolongent dans MSH2 conférer un cancer extra-colique risques similaires à intragénique MSH2 variants pathogènes [Tutlewska et al 2013].

pénétrance

Pénétrance du cancer du côlon associée à une mutation d’un gène MMR ou EpCAM est inférieur à 100% (voir le tableau 4). Par conséquent, certaines personnes atteintes d’une variante pathogène prédisposant au cancer dans l’un des gènes MMR ne se développent pas un cancer du côlon.

Anticipation

Une étude anticipation des rapports dans le syndrome de Lynch (à savoir la progéniture ayant un plus jeune âge de début que les parents) [Westphalen et al 2005] n’a pas été reproduit. Une autre étude dans laquelle la progéniture avait un jeune âge d’apparition que leurs parents a déterminé que cette observation a été causé par le biais de cohorte de naissance [Tsai et al, 1997].

La nomenclature

syndrome de Lynch a également été appelé cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC). Les cliniciens et les chercheurs travaillant dans le domaine du cancer du côlon héréditaire ont suggéré de revenir à l’utilisation du nom d’origine, le syndrome de Lynch, pour spécifier les individus et les familles avec MMR défectueux et de les distinguer des autres formes de cancer du côlon familial [Bellizzi &# X00026; Frankel 2009. Weissman et al 2011].

Prévalence

La prévalence de la population du syndrome de Lynch peut être estimé à 1: 440 [Chen et al 2006].

(alléliques) génétiquement connexes Troubles

Aucun phénotypes autres que ceux décrits dans le présent genereviews sont connus pour être associés à des variants pathogènes dans MLH1. MSH2. MSH6. PMS2. et EpCAM.

Diagnostic différentiel

cancer colorectal familial. L’évaluation du statut MSI d’un tissu tumoral est importante pour différencier le syndrome de Lynch, un cancer colorectal familiale. Dans les études de familles avec de fortes histoires de cancer colorectal dont les tumeurs sont MSI stable, aucun risque accru pour les cancers extracoliques couramment associés à une variante pathogène germinale dans un gène de réparation des mésappariements a été identifié. Le risque de cancer colorectal semble également être plus faible dans les familles avec MSI-stable tumeurs [Abdel-Rahman et al 2005. Lindor et al 2005. Mueller-Koch et al 2005]. De nombreux gènes candidats, allèles à faible pénétrance et les facteurs de risque environnementaux ont été évalués par rapport à leur contribution au cancer colorectal familial.

atténuépolypose adénomateuse familiale(AFAP). Cette présentation plus douce de FAP, également causé par des variants pathogènes dans APC. est caractérisée par moins de polypes et âge plus d’apparition que classique FAP. Dans AFAP, généralement moins de 100 polypes sont observés. Polypes du fundus gastrique et du duodénum sont également présents; Toutefois, bon nombre des manifestations extracoliques couramment observées dans FAP (par exemple les kystes épidermiques, des anomalies dentaires, hypertrophie congénitale de l’épithélium pigmentaire de la rétine, les tumeurs desmoïdes) peuvent être absents dans AFAP. Les polypes et les cancers du côlon associés à AFAP ne sont généralement pas présentent MSI. AFAP est hérité de manière autosomique dominante.

le APCp.Ile1307Lys variante pathogène. Cette variante missens pathogène n’a pas été associée au phénotype classique FAP; cependant, les individus avec les p.Ile1307Lys variante pathogène APC sont à un risque environ deux fois accru de cancer du côlon. La variante se trouve dans environ 6% des individus d’ascendance juive ashkénaze [Laken et al, 1997]. Voir APC -Associés polypose Conditions d’informations sur cette variante.

MUTYH -polypose associée. des variants pathogènes dans MUTYH (MON H ) Ont été décrits chez les individus souffrant de multiples polypes adénomateux. des variants pathogènes dans MUTYH ont été identifiées dans: (1) environ 30% des personnes souffrant 15-100 polypes; (2) une petite partie des personnes ayant un phénotype classique FAP qui n’ont pas identifiable APC variante pathogène; et (3) les personnes ayant des antécédents familiaux de cancer du colon en l’absence de multiples polypes [Jo et al 2005]. L’héritage est autosomique récessive [Sieber et al 2003].

syndromes polype hamartomateux. Plusieurs conditions associées à un risque accru de polypes hamartomateux et le cancer du côlon peuvent généralement être distingués par leurs manifestations extracoliques ainsi que hamartomateuse plutôt que la pathologie adénomateuse:

syndrome de polypose juvénile (JPS), causée par des variants pathogènes dans SMADA4 et BMPR1A

Peutz-Jeghers (PJS), causés par des variants pathogènes dans STK11

PTEN syndromes hamartomateux (y compris le syndrome de Cowden et Bannayan-Riley-Ruvalcaba [BRR] syndrome), causés par des variants pathogènes dans PTEN

cancer gastrique diffus héréditaire(HDGC). Les cancers gastriques, causés par la variante pathogène CDH1. sont des adénocarcinomes généralement.

BRCA1 / BRCA2 sein héréditaire / syndrome des ovaires devraient être considérés lors de l’évaluation d’une personne ayant des antécédents familiaux de cancer qui comprend le cancer des ovaires.

La gestion

Evaluations après le diagnostic initial

Pour établir l’étendue de la maladie et les besoins d’un individu diagnostiqué avec le syndrome de Lynch, les évaluations résumées dans la surveillance sont recommandées.

Traitement des manifestations

La gestion du cancer du côlon chez une personne souffrant du syndrome Lynch. Si le cancer du côlon est détecté, plein colectomie avec anastomose iléo-rectale est recommandée plutôt qu’une segmentaire / résection colique partielle en raison du risque élevé de cancers métachrones [Lynch et al 1988. Aarnio et al 1995 de l’Église &# X00026; Simmang 2003]. Une étude de 296 personnes (253 avec résection partielle, 43 avec colectomie anastomose) issus de familles répondant aux critères d’Amsterdam a constaté que, avec un suivi médian de 104 mois, 22% des personnes touchées traités par une résection partielle développé un adénome à haut risque et 25 % ont développé un second cancer du côlon primaire, alors que seulement 11% et 8% des personnes touchées développés adénomes et des cancers du côlon, respectivement [Kalady et al 2010]. Remarque: Le diagnostic de syndrome de Lynch est souvent pas considéré qu’après le traitement d’un cancer initial, de nombreuses personnes diagnostiquées avec le syndrome de Lynch ont déjà avaient leur cancer traités par une résection colique limitée.

Bien que le calendrier peut être difficile, l’évaluation de l’échantillon de biopsie de la tumeur par MSI et IHC (et, si cela est indiqué, la MHL1 promoteur statut de méthylation) peut aider à déterminer l’approche chirurgicale optimale. Une étude suggère que les personnes atteintes d’un cancer du côlon sont ouverts à être approché sur les tests génétiques au moment de leur diagnostic [Porteous et al 2003].

Les autres types de tumeurs observés dans le syndrome de Lynch sont gérées comme dans la population générale.

Prévention des manifestations primaires

l’extraction prophylactique de l’utérus et des ovaires (avant l’apparition d’un cancer) peut être envisagée après la grossesse est terminée.

Parce que la coloscopie de routine est une mesure préventive efficace contre le cancer du côlon, colectomie prophylactique (ablation du côlon avant le développement du cancer) est généralement pas recommandé pour les personnes atteintes du syndrome de Lynch.

Surveillance

Cancer du colon. coloscopie régulière avec le retrait des polypes précancéreux réduit l’incidence du cancer du côlon chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch. Une étude réalisée en 2009 d’une cohorte Terminer avec une grande conformité avec le dépistage n’a trouvé aucune augmentation de la mortalité pour les personnes atteintes du syndrome de Lynch sur leur mutation parents séronégatifs, ce qui indique que la coloscopie annuelle pourrait aider à la prévention et la détection du cancer du côlon [J&# X000e4; rvinen et al 2009]. Dans cette étude, quatre personnes ont été diagnostiquées avec un cancer du côlon et métastases ganglionnaires: l’un a été diagnostiqué au cours de la coloscopie de base; les trois autres ont été diagnostiqués plus de deux ans après leur dernière coloscopie. Par conséquent, la recommandation actuelle est coloscopie tous les un à deux ans à compter de 20 ans et 25 ans ou de deux à cinq ans avant le premier diagnostic dans la famille, si elle est antérieure [J&# X000e4; rvinen et al 2009. Engel et al 2010. NCCN 2013].

Dans MSH6 et PMS2 hétérozygotes le risque de cancer du côlon est plus faible; ainsi coloscopie de dépistage peut être retardée jusqu’à l’âge de 30 ans [Senter et al 2008. Baglietto et al 2010].

Remarque: La coloscopie est recommandée plutôt que la sigmoïdoscopie flexible en raison de la prédominance des cancers du côlon proximal dans le syndrome de Lynch [Lynch &# X00026; Smyrk 1996].

cancer de l’endomètre. la surveillance du cancer de l’endomètre est moins bien établie que pour le cancer du côlon.

Parce que de nombreux cancers de l’endomètre peuvent être diagnostiqués à un stade précoce sur la base des symptômes, les femmes doivent être éduqués sur les signes de cancers de l’endomètre.

Actuellement, le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ne recommande pas le dépistage spécifique pour le cancer de l’endomètre ou de l’ovaire [NCCN 2013].

Les études sur l’efficacité de l’examen de l’échographie transvaginale et biopsie de l’endomètre ont eu des résultats contradictoires. D’autres études sont nécessaires pour déterminer si la combinaison de l’échographie transvaginale et biopsie de l’endomètre détecter les cancers de l’endomètre à un âge précoce.

Dans une étude sur l’utilisation de l’échographie transvaginale pour dépister le cancer de l’endomètre, aucun cancer n’a été détecté; cependant, deux cancers ont été détectés sur la base des symptômes se manifestent au cours de l’étude [Dove-Edwin et al, 2002].

Un rapport d’une cohorte finlandaise a constaté que l’échantillonnage de l’endomètre et de l’échographie transvaginale tous les deux à trois ans a entraîné dans le diagnostic des cancers à un stade précoce. Cependant, parce que le cancer de l’endomètre présente souvent avec des symptômes à un stade précoce, on ne sait pas que le dépistage amélioré la détection [J&# X000e4; rvinen et al 2009].

Cancer des ovaires. Aucun essai spécifiques de dépistage du cancer de l’ovaire ont été menées chez les femmes atteintes du syndrome de Lynch. À noter, le dépistage du cancer de l’ovaire en utilisant CA-125 tests sanguins et transvaginale examen échographique n’a pas été efficace dans d’autres populations à haut risque comme les femmes ayant un BRCA1 ou BRCA2 variante pathogène [Evans et al 2009].

Les cancers gastriques et duodénaux. la surveillance de l’endoscopie haute peut être utilisé pour cribler des cancers de l’estomac et du duodénum. Actuellement, le NCCN recommande de commencer endoscopie haute avec une portée de vision latérale et duodénoscopie étendue entre 30 ans et 35 ans et de les répéter tous les trois à cinq ans en fonction des résultats. Ceux qui ont des signes d’inflammation chronique, gastropathie atrophique, et / ou la métaplasie intestinale serait candidats à une évaluation plus fréquente. Remarque: Les biopsies doivent être évalués pour H. pylori infections de sorte que le traitement approprié peut être donnée au besoin [NCCN 2013].

Les données concernant l’efficacité de l’examen d’endoscopie supérieure pour la détection précoce du cancer gastrique dans le syndrome de Lynch sont limitées.

Une étude a suggéré aucun avantage de ce dépistage pour le cancer gastrique en raison de l’absence de lésions précurseurs identifiables [Renkonen-Sinisalo et al 2002].

Une étude portant sur le risque de cancer gastrique dans une étude néerlandaise a suggéré que le niveau de risque est suffisant pour justifier le dépistage; Toutefois, étant donné que 87% des cancers a eu lieu après l’âge de 45 ans, il peut être plus rentable pour initier le dépistage à l’âge de 45 ans [Capelle et al 2010].

Schulmann et al [2005] a constaté qu’environ 50% des petits cancers de l’intestin dans une cohorte avec le syndrome de Lynch était situé dans le duodénum, ​​ce qui suggère que l’endoscopie haute peut être utile pour le dépistage. Cependant, aucun essai pour déterminer l’efficacité de l’endoscopie supérieure pour le dépistage des cancers duodénaux ont été menées.

intestin grêle Distal. A cette époque, les données sont limitées en ce qui concerne le dépistage du développement du cancer de l’intestin grêle distal. endoscopie Capsule et petite entéro de l’intestin sont disponibles pour l’évaluation de l’intestin grêle, mais à ce moment il n’y a aucune recommandation pour l’utilisation systématique de ces approches pour le criblage de petites entrailles, même si elles peuvent être utiles pour évaluer les sujets symptomatiques.

Voies urinaires. NCCN recommande l’examen de l’analyse d’urine annuelle débutant entre 25 ans et 30 ans [NCCN 2013].

D’autres cancers. A cette époque, aucune recommandation de dépistage spécifiques pour d’autres cancers associés syndrome de Lynch existent. Les personnes concernées devraient être encouragés à suivre d’autres directives de dépistage de la population générale et de rechercher rapidement des soins médicaux pour les changements dans la santé ou des symptômes persistants.

Agents / Circonstances à éviter

La cigarette augmente le risque de cancer colorectal dans le syndrome de Lynch [Watson et al 2004. Pande et al 2010].

Évaluation des parents à risque

La reconnaissance précoce des cancers associés au syndrome de Lynch peut permettre une intervention en temps opportun et l’amélioration de résultat final; ainsi, la surveillance des parents asymptomatiques à risque pour les premières manifestations est approprié.

Quand une variante pathogène MMR a été identifiée dans une famille avec le syndrome de Lynch, tests de génétique moléculaire pour la variante pathogène devrait être offert à tous les parents au premier degré (parents, SIBS, et enfants).

Les fratries doivent être considérés à risque même si les parents n’ont pas eu le cancer parce que la plupart des résultats de syndrome de Lynch d’un héritage (non novo ) Variante pathogène.

Si l’histoire clinique et les antécédents familiaux ne peuvent pas identifier le parent dont l’proband a hérité de la variante pathogène du gène MMR, tests de génétique moléculaire pour la variante pathogène devrait être offerte aux deux parents pour déterminer qui a le gène variant pathogène MMR.

En général, les tests de génétique moléculaire du syndrome de Lynch est pas recommandé pour les personnes à risque plus jeunes que l’âge de 18 ans. Cependant, parce que le cancer a été diagnostiqué chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch à un très jeune âge [Huang et al, 2001], il est recommandé que le dépistage commence dix ans avant le premier âge d’apparition dans la famille. Dans de tels cas, il convient d’offrir des tests de génétique moléculaire à des enfants plus jeunes que l’âge de 18 ans avant de commencer le dépistage du cancer.

Voir conseil génétique pour les questions liées aux essais de parents à risque à des fins de conseil génétique.

Gestion de la grossesse

Idéalement les examens de dépistage du cancer seraient planifiées autour d’une grossesse. Une femme touchée serait encouragé à être à jour sur son dépistage du cancer avant de tenter de devenir enceinte. Si une femme touchée est diagnostiqué avec le cancer pendant la grossesse, elle devrait recevoir des conseils sur les options de traitement du cancer et de leurs implications potentielles pour le fœtus.

Thérapies sous enquête

Chromoendoscopie et la coloscopie intensive. Une étude de 2008 a comparé l’efficacité de l’inspection coloscopie chromoendoscopie et intensive dans la détection précoce des polypes chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch. Après la coloscopie standard, les participants à l’étude ont été randomisés pour recevoir une deuxième coloscopie avec chromoendoscopie ou une deuxième coloscopie avec une inspection minutieuse. Cette étude a révélé que, bien que les polypes sont souvent omis pendant la coloscopie standard, aucune différence n’a été observée entre le nombre de polypes supplémentaires détectés par chromoendoscopie et par le soin second-look coloscopie [Stoffel et al 2008]. D’autres études sont nécessaires pour déterminer si de nouvelles techniques coloscopie confèrent avantage supplémentaire pour le dépistage des personnes atteintes du syndrome de Lynch.

études de chimioprévention

Un essai à quatre bras comparant placebo versus aspirine et placebo versus amidon résistant a été menée auprès de 1071 personnes atteintes du syndrome de Lynch. Aucun effet sur le risque de néoplasie colorectale a été vu dans l’une ou l’autre aspirine ou groupe d’intervention de l’amidon résistant [Graver et al 2008]. Toutefois, lorsque cette cohorte a été suivie pendant dix ans, le groupe recevant l’aspirine a fait apparaître une réduction de 63% de l’incidence du cancer du côlon [Burt 2012]. L’amidon résistant n’a pas été trouvé pour avoir un impact sur le risque de cancer du côlon [Mathers et al 2012].

Considérant que les contraceptifs oraux réduire le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire chez les femmes qui sont à risque de la population générale. on ne sait pas si elles confèrent le même avantage chez les femmes atteintes du syndrome de Lynch.

Rechercher ClinicalTrials.gov pour l’accès à l’information sur les études cliniques pour un large éventail de maladies et de conditions.

Conseil génétique

Le conseil génétique est le processus de fournir aux individus et aux familles des informations sur la nature, l’héritage, et les implications de troubles génétiques pour les aider à prendre des décisions médicales et personnelles éclairées. Les offres suivantes de la section avec évaluation du risque génétique et l’utilisation de l’histoire familiale et les tests génétiques afin de clarifier le statut génétique pour les membres de la famille. Cette section ne vise pas à résoudre tous les problèmes personnels, culturels ou éthiques que les individus peuvent faire face ou de remplacer une consultation avec un professionnel de la génétique. &# X02014; ED.

Mode de Inheritance

syndrome de Lynch est hérité de manière autosomique dominante.

Risque de membres de la famille

La majorité des personnes diagnostiquées avec le syndrome de Lynch ont hérité la variante pathogène à partir d’un parent. Toutefois, en raison de pénétrance incomplète. âge variable de développement du cancer, le cancer de réduction des risques résultant de dépistage ou de la chirurgie prophylactique, ou la mort précoce, et non pas tous les individus avec mutation d’un gène MMR syndrome causant Lynch ont un parent qui avait un cancer.

Si l’histoire clinique et la famille ne peut pas identifier le parent dont l’proband a hérité de la variante pathogène MMR, tests de génétique moléculaire devrait être offert aux deux parents de déterminer celle qui a la variante pathogène identifié dans le proband.

Le nouveau taux de mutation précise pour le syndrome de Lynch est inconnue, mais estimé être extrêmement faible [Bisgaard &# X00026; Bernstein 2003].

Sibs d’un propositus sont à un risque d’hériter de la variante pathogène de 50%.

Le test génétique pour la variante pathogène identifié dans la famille devrait être offert à tous les germains.

Les fratries doivent encore être considérés à risque même si les parents n’ont pas eu le cancer parce que la plupart Lynch syndrome résulte d’un hérité, pas un novo. variante pathogène.

Progéniture d’un propositus. Chaque enfant d’un individu avec le syndrome de Lynch a une chance d’hériter de la variante pathogène de 50%.

D’autres membres de la famille d’un propositus. Le risque pour les autres membres de la famille dépend de leur relation avec le proband. Antécédents familiaux ou tests de génétique moléculaire peuvent aider à déterminer si des parents paternels ou maternels sont à risque. Offspring des membres de la famille d’avoir trouvé des variants pathogènes ou un diagnostic de cancers liés au syndrome de Lynch peut être supposé être à risque de 50%. Pour les branches de la famille dans laquelle la personne à risque est mort sans le développement d’un cancer, l’analyse bayésienne peut être utilisé pour aider à calculer le risque pour la descendance.

Génétique Problèmes liés Counseling

Voir Gestion, évaluation des parents à risque pour des informations sur l’évaluation des parents à risque aux fins de diagnostic et un traitement précoces.

questions liées aux risques spécifiques. Plusieurs facteurs peuvent entraver le diagnostic de syndrome de Lynch basé sur l’histoire familiale. Dépistage et élimination des polypes précancéreux et la chirurgie prophylactique peut prévenir côlon ou cancer de l’endomètre dans certains parents à risque; certains qui est mort jeune d’autres causes peuvent ne jamais avoir développé un cancer.

Considérations dans les familles avec une apparente novo variante pathogène. Lorsque ni parent d’un propositus avec le syndrome de Lynch a la variante pathogène ou des signes cliniques de syndrome de Lynch, il est possible que le proband a une novo variante pathogène. cependant, novo mutation dans un gène MMR est pensé pour être possibles explications non médicales rares et d’autres, y compris autre paternité ou de maternité (par exemple à la procréation assistée) ou de l’adoption non divulguée pourrait également être explorée [Bisgaard &# X00026; Bernstein 2003].

Le temps optimal pour la détermination du risque génétique et la discussion de la disponibilité des tests prénataux est avant la grossesse.

Il convient de proposer un conseil génétique (y compris la discussion des risques potentiels pour la progéniture et options de reproduction) pour les jeunes adultes qui sont touchés ou à risque.

Génétique évaluation des risques de cancer et de conseil. Pour une description complète des ramifications médicales, psychosociales et éthiques de l’identification des personnes à risque par cancer évaluation des risques avec ou sans tests de génétique moléculaire. voir Génétique du cancer et de l’évaluation des risques Counseling &# X02013; pour les professionnels de la santé (partie du PDQ &# X000ae ;. Institut national du cancer).

Test du risque aux adultes asymptomatiques pour le syndrome de Lynch est possible en utilisant les techniques décrites dans tests de génétique moléculaire. Ces tests ne sont pas utiles pour prédire si les symptômes se produiront, ou si elles le font, ce que l’âge d’apparition, la gravité et le type de symptômes, ou le taux de progression de la maladie seront. Lors du test de personnes à risque pour le syndrome de Lynch, un membre de la famille touchée devrait être testé en premier pour confirmer le diagnostic moléculaire dans la famille.

Le conseil génétique est recommandé avant de prendre des décisions sur les tests génétiques. et Brain al [2005] suggèrent qu’une seule session d’enseignement peut être suffisant pour le conseil génétique pour les adultes asymptomatiques qui sont à risque de maladies curables. Cependant, l’information préparatoire peut être utile pour encourager les gens à réfléchir sur les questions ne sont pas considérés auparavant. Le conseil génétique comprend une discussion sur les implications cliniques et psychosociaux des tests génétiques pour l’individu et pour les membres de la famille. Les études évaluant l’adaptation psychologique suite à des tests génétiques ont pas trouvé que l’apprentissage que l’on a un syndrome de Lynch variante pathogène est associée à des résultats psychologiques indésirables ou des augmentations cliniquement significatives en détresse. Cependant, les sous-groupes de personnes atteintes du syndrome de Lynch, tels que ceux ayant des niveaux élevés de détresse pré-test, la mauvaise qualité de la vie, ou de faibles niveaux de soutien social, sont plus à risque de subir une morbidité psychologique [Vernon et al 1997. Dudok deWit et al 1998. Gritz et al, 1999].

Le test génétique d’individus asymptomatiques plus jeunes que l’âge de 18 ans. En général, les tests génétiques pour le syndrome de Lynch est pas recommandé pour les personnes à risque plus jeunes que l’âge de 18 ans. Les lignes directrices établies conjointement par l’American College of Medical Genetics et l’American Society of Human Genetics état que les tests génétiques prédictifs doit être effectuée chez les individus plus jeunes que l’âge de 18 ans que si elle aura une incidence sur leur prise en charge médicale. Il est recommandé que la décision de test soit reportée jusqu’à ce qu’un individu atteint l’âge adulte et peut prendre une décision indépendante parce que la gestion du risque de cancer associé au syndrome de Lynch est recommandé de ne pas commencer avant l’âge de 20 ans. Comme il y a des cas signalés rares des personnes atteintes de syndrome de Lynch diagnostiqués avec un cancer à un très jeune âge [Huang et al, 2001], il est recommandé que le dépistage commence dix ans avant le premier âge d’apparition dans la famille. Dans certaines familles, les individus peuvent avoir besoin de commencer le dépistage avant l’âge de 18 ans. Voir aussi la Société nationale des conseillers génétiques énoncé de position sur les tests génétiques des mineurs pour les conditions de l’adulte et de l’American Academy of Pediatrics et l’American College of Medical Genetics et génomique énoncé de politique. les questions éthiques et politiques dans les tests génétiques et le dépistage des enfants.

ADN bancaire est le stockage de l’ADN (habituellement extrait de globules blancs) pour une éventuelle utilisation ultérieure. Parce qu’il est probable que la méthodologie de test et notre compréhension des gènes, des variants alléliques, et les maladies vont améliorer à l’avenir, il faudrait envisager à l’ADN des individus affectés bancaires.

dépistage prénatal

Si la variante pathogène dans la famille a été identifié, le diagnostic prénatal pour les grossesses à risque accru peut être disponible par le biais des laboratoires proposant des tests pour le gène / maladie d’intérêt ou de test personnalisé.

Les demandes de tests prénataux pour les conditions généralement de l’adulte qui (comme le syndrome de Lynch) ont les traitements disponibles ne sont pas communs. Les différences de point de vue peuvent exister entre les professionnels de la santé et au sein des familles concernant l’utilisation des tests prénataux, en particulier si le test est en cours d’examen aux fins de l’interruption de grossesse plutôt que le diagnostic précoce. Bien que la plupart des centres considéreraient les décisions concernant le dépistage prénatal pour être le choix des parents, la discussion de ces questions est approprié.

le diagnostic génétique préimplantatoire (DGP) peut être une option pour certaines familles dans lesquelles la variante pathogène a été identifié.

Ressources

Le personnel GeneReviews a sélectionné les organisations et / ou des registres spécifiques à une maladie et / ou de soutien parapluie suivants au profit des personnes atteintes de cette maladie et de leurs familles. GeneReviews est pas responsable de l’information fournie par d’autres organisations. Pour plus d’informations sur les critères de sélection, cliquez ici.

Groupe de collaboration des Amériques sur le cancer colorectal Hérité (CGA)

Cancer du côlon héréditaire prend Guts

Molecular pathogénie génétique

syndrome de Lynch est causée par des variants pathogènes dans les gènes impliqués dans la voie de réparation des mésappariements (MMR). Cette fonction de la voie d’identifier et de supprimer inadéquations nucléotidiques simples ou des insertions et des boucles de suppression. variants pathogènes dans quatre des gènes MMR peuvent causer le syndrome Lynch [Peltom&# X000e4; ki 2003]. Les fonctions des gènes de réparation des mésappariements peuvent être perturbées par des variants faux-sens, en tronquant des variants, des variants de site d’épissage, de grandes deletions ou réarrangements génomiques. En outre, la suppression germinale dans les EpCAM. qui ne constitue pas un gène MMR. peut perturber la voie MMR en inactivant le gène MMR adjacent MSH2. même si MSH2 elle-même n’a pas été muté.

modificateurs génétiques de risque de cancer dans le syndrome de Lynch ont été rapportés:

Zecevic et al [2006] a révélé que plus court IGF1 -CA répétitions sont associés à un risque accru (HR = 2,36; IC à 95% = 1,28 à 4,36) pour le cancer du côlon et de l’âge d’apparition plus tôt (44 vs 56,5 ans) chez les personnes qui ont une variante pathogène dans un gène MMR.

Une variante de RNASEL a également été signalé à être associé à un plus jeune âge d’apparition, avec un âge moyen d’apparition de 40 ans pour les personnes homozygotes pour la variante Arg462 et 34 ans pour les personnes homozygotes pour la variante Gly462 [Kr&# X000fc; ger et al 2005].

Pande et al [2008] a évalué un certain nombre de gènes, y compris CYP1A1, EPHX1, GSTT1, GSTM1, et GSTP1 et a constaté que deux variantes de séquences dans CYP1A1 peut contribuer à l’âge précoce de colon apparition du cancer chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch.

L’analyse de plusieurs polymorphismes nucléotidiques signalés à être associée à un risque de cancer colorectal n’a pas été trouvé pour modifier le risque de cancer chez les personnes avec des variantes pathogènes ROR [Win et al 2013].

MLH1

Structure génique.MLH1 est 57,357 kb de long, avec 19 exons codant codant pour une protéine de 756 acides aminés. Pour un résumé détaillé des gènes et de l’information des protéines, voir le tableau A. Gène .

des variants alléliques pathogènes. Plus de 200 variants différents pathogènes ont été rapportées chez MLH1 [Peltom&# X000e4; ki 2003. Peltom&# X000e4; ki &# X00026; Vasen 2004]; voir le compte Tableau A. Suppressions de 5% à 10% de la lignée germinale MLH1 des variants pathogènes.

inactivation constitutionnelle de MLH1 par méthylation. ainsi que la perte d’hétérozygotie somatique de l’allèle fonctionnel. a été signalé comme une cause rare de syndrome de Lynch (

0,6%) [Niessen et al 2009]. Ces personnes ont le silençage d’un MLH1 allèle, à travers les tissus, en raison de la méthylation du promoteur et d’un syndrome de Lynch phénotype. La plupart de ces cas sont simplex (à savoir une occurrence unique dans une famille), mais quelques cas de hypermethylation hérité ont été rapportés [Goel et al 2011]. Ces cas ne sont pas détectables par l’une analyse de la séquence ou la duplication d’analyse / de suppression de MLH1 .

produit du gène normal. ADN protéine de réparation des mésappariements Mlh1 dimérise avec le produit de la PMS2 gène (PMS1 protéine homologue 2) afin de coordonner la liaison d’autres protéines impliquées dans la réparation des mésappariements comprenant les hélicases, la protéine codée par EXO1. prolifération cellulaire de l’antigène nucléaire (PCNA), une protéine liant l’ADN simple brin (EPR) et les ADN-polymérases [Peltom&# X000e4; ki 2003].

produit du gène anormal.MLH1 agit d’une manière récessive, au niveau cellulaire, où il y a une absence de protéine fonctionnelle Mlh1 dans les cellules tumorales. Ceci résulte d’une inactivation à la fois MLH1 allèles dans la tumeur, ce qui se produit souvent à la suite d’une mutation inactivante, ou silençage du MLH1 promoteur par hyperméthylation.

MSH2

Structure génique.MSH2 comprend 16 exons codant pour une protéine de 934 acides aminés. Pour un résumé détaillé des gènes et de l’information des protéines, voir le tableau A. Gène .

des variants alléliques pathogènes. Plus de 170 variants pathogènes ont été identifiés MSH2 [Peltom&# X000e4; ki 2003. Peltom&# X000e4; ki &# X00026; Vasen 2004]. La proportion plus élevée de répétitions Alu peut contribuer à un taux plus élevé de réarrangements génomiques MSH2 que dans MLH1 [Van der Klift et al 2005]. Au moins 20% des cellules germinales MSH2 des variants pathogènes sont des délétions d’exons ou multiexon.

produit du gène normal. ADN protéine de réparation des mésappariements MSH2, la protéine codée par MSH2. forme un hétérodimère avec soit de l’ADN non-concordance des protéines de réparation MSH6 ou MSH3 et fonctions pour identifier discordances. Un modèle de pince coulissante a été suggérée pour décrire la structure de l’hétérodimère. Les asymétries d’ADN sont pensés pour être détecté que les diapositives de serrage le long de l’ADN [Fishel et al 1993. Gruber &# X00026; Kohlmann 2003].

produit du gène anormal.MSH2 agit d’une manière récessive, au niveau cellulaire, où il y a une absence de protéine fonctionnelle MSH2 dans les cellules tumorales. Ceci résulte d’une inactivation à la fois MSH2 allèles dans la tumeur, ce qui se produit souvent par le mécanisme de perte d’hétérozygotie (LOH). MSH2 méthylation du promoteur a été démontré que l’événement inactivant qui neutralise l’allèle normal chez les personnes ayant un MSH2 inactivant variante pathogène. Fait à noter, ce n’est pas une cause fréquente de cancer du côlon sporadique.

MSH6

Structure génique.MSH6 comprend dix exons codant pour une protéine de 1360 acides aminés. Pour un résumé détaillé des gènes et de l’information des protéines, voir le tableau A. Gène .

des variants alléliques pathogènes. Plus de 30 variants pathogènes ont été identifiés MSH6 [Peltom&# X000e4; ki &# X00026; Vasen 2004]. Exon ou suppressions multiexon sont une cause rare de germinale MSH6 des variants pathogènes.

produit du gène normal. La protéine codée par MSH6. ADN protéine de réparation des mésappariements MSH6, forme un hétérodimère avec une protéine de réparation de mésappariements de l’ADN MSH2 et fonctionne pour identifier les discordances par un modèle de pince coulissante [Fishel et al 1993. Gruber &# X00026; Kohlmann 2003].

produit du gène anormal. MSH6 agit d’une manière récessive, au niveau cellulaire, où il y a une absence de protéine MSH6 fonctionnelle dans les cellules tumorales. Ceci résulte d’une inactivation à la fois MSH6 allèles dans la tumeur, ce qui se produit souvent par le mécanisme de perte d’hétérozygotie (LOH).

PMS2

Structure génique.PMS2 comprend 15 exons codant pour une protéine de 862 acides aminés. pseudogenes multiples ont été identifiés à 7p22, 7p12-13, 7q11 et 7q22 [Nicolaides et al, 1995]. Pour un résumé détaillé des gènes et de l’information des protéines, voir le tableau A. Gène .

des variants alléliques pathogènes. variants pathogènes germinales dans PMS2 sont rares [Hendriks et al 2006]. variants nucléotidiques simples et grands réarrangements de gènes ont été rapportés. Les études qui ont inclus des essais à grande suppression ont constaté que jusqu’à 20% des variants pathogènes peut être délétions importantes (tableau 3). Grand test de suppression de la PMS2 est techniquement difficile en raison de nombreux pseudogènes et il présente des défis importants pour les laboratoires qui tentent de fournir des tests de suppression grand complet pour le gène entier. La MLPA (multiplex sonde d’amplification de ligature-dépendant) kit actuellement disponibles peut détecter les suppressions, mais ne précise pas si la suppression peut être dans l’un des pseudogènes. Test en coordination avec un panel d’échantillons de référence peuvent aider à déterminer si les suppressions sont cliniquement significative [Vaughn et al 2011].

produit du gène anormal.PMS2 agit d’une manière récessive, au niveau cellulaire, où il y a une absence de fonctionnalité PMS2 protéine dans les cellules tumorales. Ceci résulte d’une inactivation à la fois PMS2 allèles dans la tumeur, ce qui se produit souvent par le mécanisme de perte d’hétérozygotie (LOH).

EpCAM

Structure génique.EpCAM comprend neuf exons codant pour une protéine de 314 acides aminés. Pour un résumé détaillé des gènes et de l’information des protéines, voir le tableau A. Gène .

des variants alléliques pathogènes. Deletions impliquant le signal de terminaison de la transcription EpCAM sont causatifs dans 1% à 2,8% des familles atteintes du syndrome de Lynch. Autre EpCAM variants pathogènes qui ne touchent pas la transcription signal de terminaison causes autosomique récessive congénitale tufting entéropathie [Sivagnanam et al 2010].

produit du gène normal.EpCAM expression varie dans les tissus. Des niveaux élevés d’expression ont été trouvées dans les cellules souches colorectal tandis que de faibles niveaux d’expression ont été détectés dans les leucocytes [Ligtenberg et al 2009]. On connaît peu EpCAM expression dans la plupart des autres tissus prédisposés aux cancers liés au syndrome de Lynch.

produit du gène anormal.EpCAM les suppressions sont considérés comme provenant d’événements de recombinaison Alu-médiation [Kuiper et al 2011]. Élimination de la EpCAM les résultats du signal de terminaison de la transcription dans la transcription en continuant MSH2 et faire taire la MSH2 promoteur par méthylation. Par ce mécanisme, la MSH2 allèle cis configuration avec EpCAM la suppression devient inactivé dans les tissus dans lesquels EpCAM est exprimée, tandis que l’autre MSH2 allèle est pas affectée. Ces variants pathogènes sont transmis de manière autosomique dominante, comme les variantes germinales dans les gènes impliqués dans MMR [Ligtenberg et al 2009].

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Notes de Chapitre

Historique des révisions

22 mai 2014 (me) mise à jour complète affichée en direct

20 Septembre 2012 (cd) Révision: panneaux multi-géniques pour syndrome de Lynch (non-polypose cancer du côlon héréditaire) cliniquement disponible

11 Août 2011 (me) mise à jour complète affichée en direct

29 Novembre 2006 (me) mise à jour complète posté vivre site Web

5 Février 2004 (moi) Avis posté à vivre site Web

18 Avril 2003 (sg) de la lettre originale

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