NIAAA Publications, l’alcool et …

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Vue d’ensemble: Comment est-alcool métabolisé par le corps?

Samir Zakhari, Ph.D.

Samir Zakhari, Ph.D. est directeur, Division du métabolisme et effets sur la santé, l’Institut national sur l’abus d’alcool et l’alcoolisme, Bethesda, Maryland.

UNELCOOL est éliminé de l’organisme par différents mécanismes métaboliques. Les principales enzymes impliquées sont déshydrogénase aldéhyde (ALDH), l’alcool déshydrogénase (ADH), le cytochrome P450 (CYP2E1) et la catalase. Les variations dans les gènes de ces enzymes ont été trouvés pour influencer la consommation d’alcool, des dommages aux tissus liés à l’alcool et la dépendance à l’alcool. Les conséquences du métabolisme de l’alcool comprennent le déficit en oxygène (hypoxie) à savoir dans le foie; l’interaction entre les sous-produits du métabolisme de l’alcool et d’autres composants cellulaires, conduisant à la formation des composés nuisibles (à savoir des produits d’addition); formation de molécules (à savoir, les espèces réactives de l’oxygène [ROS]) hautement réactives contenant de l’oxygène qui peuvent endommager les autres composants de la cellule; les changements dans le rapport de NADH en NAD + (à savoir la cellule&# 8217; s état redox); Dommage tissulaire; dommages au fœtus; dépréciation des autres processus métaboliques; cancer; et les interactions médicamenteuses. Plusieurs questions liées au métabolisme de l’alcool nécessitent d’autres recherches.Kmots ey: Ethanol-to-acétaldéhyde métabolisme; l’alcool déshydrogénase (ADH); l’aldéhyde déshydrogénase (ALDH); acétaldéhyde; acétate; cytochrome P450 2E1 (CYP2E1); catalase; les espèces réactives de l’oxygène (ERO); concentration d’alcool dans le sang (BAC); foie; estomac; cerveau; effets de l’alcoolisme fœtal; la génétique et de l’hérédité; groupe ethnique; hypoxie

Les effets de l’alcool (par exemple l’éthanol) sur divers tissus dépendent de sa concentration dans la (concentration d’alcool dans le sang [CAB]) dans le sang au cours du temps. BAC est déterminée par la rapidité avec laquelle l’alcool est absorbé, distribué, métabolisé et excrété. Après l’alcool est avalée, il est absorbé essentiellement dans l’intestin grêle dans les veines qui collectent le sang de l’estomac et des intestins et de la veine porte, qui mène au foie. De là, il est transporté vers le foie où il est exposé à des enzymes et métabolisé. Le taux de la hausse du taux d’alcoolémie est influencée par la rapidité avec laquelle l’alcool est vidé de l’estomac et dans la mesure du métabolisme au cours de cette première passe par l’estomac et le foie (par exemple de premier passage du métabolisme [FPM]).

BAC est influencée par des facteurs environnementaux (tels que le taux de consommation d’alcool, la présence d’aliments dans l’estomac, et le type de boisson alcoolisée) et des facteurs génétiques (variations dans le principal alcool enzymes métabolisant l’alcool déshydrogénase [ADH] et de l’aldéhyde déshydrogénase [ALDH2]). Le taux d’élimination de l’alcool varie considérablement (par exemple trois fois) entre les individus et est influencée par des facteurs tels que la consommation chronique d’alcool, le régime alimentaire, l’âge, le tabagisme, et l’heure de la journée (Bennion et Li 1976; Kopun et Etaiement 1977).

Les effets délétères conséquents causés par des quantités équivalentes de l’alcool varient également entre les individus. Même après la consommation modérée d’alcool, BAC peut être considérable (de 0,046 à 0,092 gramme-pour cent [g%]; dans le 10 à 20 millimolaire plage 1 [mM]). (1 A millimole représente une concentration de 1/1000 [millième] poids moléculaire par litre [mol / L]). L’alcool se diffuse facilement à travers les membranes et distribue à travers toutes les cellules et les tissus, et à ces concentrations, il peut gravement affecter la fonction cellulaire par interaction avec certaines protéines et les membranes cellulaires. Comme cela est expliqué dans cet article, le métabolisme de l’alcool entraîne également la production de l’acétaldéhyde, un sous-produit hautement réactif et toxique qui peut contribuer à une lésion tissulaire, la formation de molécules nuisibles appelées espèces réactives de l’oxygène (ROS), et un changement dans la diminution&# 8211; oxydation (ou redox) état des cellules du foie. La consommation chronique d’alcool et le métabolisme de l’alcool sont fortement liés à plusieurs conséquences pathologiques et des lésions tissulaires.

Comprendre l’équilibre de l’alcool&# 8217; le renvoi et l’accumulation de sous-produits métaboliques potentiellement dommageables, ainsi que la façon dont le métabolisme de l’alcool affecte d’autres voies métaboliques, est essentielle pour apprécier les effets à court terme et à long terme de l’organisme&# 8217; s réponse à la consommation d’alcool.

ALCOOL MÉTABOLISME

Bien que le foie est le principal organe responsable de la métabolisation de l’alcool ingéré, de l’estomac (à savoir gastrique) ADH a été rapporté à contribuer à FPM. La contribution relative de l’estomac et du foie à FPM, cependant, est controversée. Ainsi, alors que FPM est attribuée principalement à l’estomac (Lim et al 1993;. Baraona 2000), d’autres études antérieures (. Lee et al 2006) soulignent le rôle du foie. ADH3 humain, qui est présent dans le foie et l’estomac, métabolise l’alcool mal à BACs physiologiques (à savoir 0,23 g% BAC [ou lt; 50 mM]) dans le foie, mais ils peuvent jouer un rôle important dans la FPM dans l’estomac, parce que les concentrations d’alcool gastriques peuvent atteindre plage molaire lors de la consommation d’alcool (Baraona et al 2001;. Lee et al 2003).. Cependant, Crabb (1997) a souligné l’insuffisance de l’ADH gastrique pour tenir compte de FPM, donc cela reste en suspens.

L’alcool est également métabolisé dans nonliver (à savoir les tissus extra-hépatiques) qui ne contiennent pas d’ADH, tels que le cerveau, par les enzymes du cytochrome P450 et de la catalase (voir ci-dessous). En général, le métabolisme de l’alcool est atteint par les deux voies oxydatives, qui soit ajouter de l’oxygène ou éliminent l’hydrogène (par des voies impliquant ADH, le cytochrome P450, et les enzymes catalase), et les voies non oxydative.

Voies oxydatives

Comme on le voit sur la figure 1, l’ADH, le cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) et la catalase contribuent au métabolisme oxydatif de l’éthanol.

Figure 1 voies oxydatives du métabolisme de l’alcool. Les enzymes de l’alcool déshydrogénase (ADH), le cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) et la catalase contribuent au métabolisme par oxydation de l’alcool. ADH, présent dans le liquide de la cellule (par exemple cytosol), convertit l’alcool (par exemple l’éthanol) à l’acétaldéhyde. Cette réaction comporte un support intermédiaire d’électrons, le nicotinamide-adénine-dinucléotide (NAD +) qui est réduite de deux électrons pour former NADH. Catalase, situé dans les corps cellulaires appelées peroxysomes, nécessite le peroxyde d’hydrogène (H2O2) pour oxyder l’alcool. CYP2E1, présente principalement dans la cellule’s microsomes assume un rôle important dans le métabolisme de l’éthanol en acétaldéhyde à des concentrations élevées d’éthanol. L’acétaldéhyde est principalement métabolisé par l’aldéhyde déshydrogénase 2 (ALDH2) dans les mitochondries pour former de l’acétate et du NADH. ERO, les espèces réactives de l’oxygène.

ADH. La principale voie du métabolisme oxydatif de l’éthanol dans le foie implique ADH (présent dans le fluide de la cellule [à savoir le cytosol]), une enzyme avec de nombreuses variantes différentes (à savoir isozymes). Le métabolisme de l’éthanol avec de l’ADH produit de l’acétaldéhyde, un sous-produit hautement réactif et toxique qui peut contribuer à des lésions tissulaires et, le cas échéant, le processus de dépendance. Comme on le voit dans le tableau 1, l’ADH constitue une famille d’enzymes complexe et, chez l’homme, cinq classes ont été classées en fonction de leurs propriétés cinétiques et structurelles. A des concentrations élevées, l’alcool est éliminé à un taux élevé en raison de la présence de systèmes d’enzymes ayant des niveaux élevés d’activité (Km ), 2 tels que la classe II ADH, &# 946;3 -ADH (codée par des gènes ADH1B ADH4 et, respectivement) et 2E1 (Bosron et al., 1993). (2 Km est une mesure utilisée pour décrire l’activité d’une enzyme. Elle décrit la concentration de la substance sur laquelle une enzyme agit qui permette à la moitié de la vitesse maximale de la réaction.) Ce procédé d’oxydation comprend un support intermédiaire d’électrons, le nicotinamide-adénine-dinucléotide (NAD +) qui est réduite de deux électrons pour former NADH. Par conséquent, l’oxydation de l’alcool génère un environnement fortement réduit cytosolique dans les cellules du foie (à savoir hépatocytes). En d’autres termes, ces réactions laissent les cellules du foie dans un état qui est particulièrement vulnérable aux dommages causés par les sous-produits du métabolisme de l’éthanol, tels que les radicaux libres et acétaldéhyde.

Tableau 1. Human alcool déshydrogénase (ADH) Isozymes

Noter la ADH1B et ADH1C gènes ont plusieurs variantes avec des niveaux d’activité enzymatique différentes. Km est une mesure utilisée pour décrire l’activité d’une enzyme. Elle décrit la concentration de la substance sur laquelle agit une enzyme qui permet la moitié de la vitesse maximale de réaction. Elle est exprimée en unités de concentration. Vmax est une mesure de la vitesse d’une enzyme peut agir. Elle est exprimée en unités de produit formées par le temps.

Cytochrome P450. Les isoenzymes du cytochrome P450, y compris CYP2E1, 1A2 et 3A4, qui sont présents principalement dans les microsomes de vésicules, ou d’un réseau de membranes dans la cellule connue sous le réticulum endoplasmique, contribuent également à l’oxydation de l’alcool dans le foie. CYP2E1 est induite par une consommation chronique d’alcool, et assume un rôle important dans le métabolisme de l’éthanol en acétaldéhyde à des concentrations élevées d’éthanol (Km = 8 à 10 mM, par rapport à 0,2 à 2,0 mM pour hépatique ADH). En outre, CYP2E1- oxydation de l’éthanol dépend peut se produire dans d’autres tissus tels que le cerveau, où l’activité ADH ​​est faible. Elle produit également ROS, y compris l’hydroxyéthylcellulose, l’anion superoxyde, et les radicaux hydroxyle, ce qui augmente le risque de dommages aux tissus.

Catalase. Une autre enzyme, la catalase, situé dans les corps cellulaires appelées peroxysomes, est capable d’oxyder l’éthanol in vitro en présence d’un peroxyde d’hydrogène (H2 O2 ) Système générant, tel que le complexe enzymatique NADPH oxydase ou de l’enzyme xanthine oxydase. Quantitativement, cependant, cela est considéré comme une voie mineure de l’oxydation de l’alcool, sauf dans l’état à jeun (Handler et Thurman 1990). La consommation d’alcool chronique par des rats a montré que entraîner une augmentation de H2 O2 production dans les régions pericentrales du foie et augmentation de l’activité de catalase (Misra et al., 1992). Le rôle du CYP2E1 et de la catalase dans le métabolisme de l’alcool dans le cerveau sont décrits en détail ailleurs (Zimatkin et Deitrich 1997).

Produits de métabolisme oxydatif de l’alcool

L’acétaldéhyde et l’acétate, produit à partir du métabolisme d’oxydation de l’alcool, contribuent à la cellule et des dommages aux tissus de différentes manières.

Acétaldéhyde. Acétaldéhyde, produit par oxydation de l’alcool par l’un quelconque des mécanismes décrits ci-dessus, est rapidement métabolisé en acétate, principalement par ALDH2 (dans les corps cellulaires appelées mitochondries), pour former de l’acétate et du NADH. NADH est ensuite oxydé par une série de réactions chimiques dans les mitochondries (à savoir, la chaîne de transport d’électrons mitochondriale, ou la chaîne respiratoire). Acétaldéhyde a la capacité de se lier à des protéines telles que des enzymes, des protéines microsomales et microtubules. Il forme également des adduits avec la dopamine du cerveau de signalisation chimique (par exemple, un neurotransmetteur) pour former salsolinol, ce qui peut contribuer à la dépendance à l’alcool, et avec l’ADN pour former des adduits d’ADN carcinogènes tels que 1, N 2 -propanodeoxyguanosine. Formation d’adduits protéiques dans les hépatocytes altère la sécrétion de protéines qui a été proposée pour jouer un rôle dans l’élargissement du foie (à savoir hépatomégalie).

Acétate. Acétate, produit à partir de l’oxydation de l’acétaldéhyde, est oxydé en dioxyde de carbone (CO2 ). La majeure partie de l’acétate résultant du métabolisme de l’alcool échappe du foie dans le sang et est finalement métabolisé en CO2 dans le cœur, les muscles squelettiques et les cellules cérébrales. Acétate est pas un produit inerte; il augmente le flux sanguin dans le foie et déprime le système nerveux central, ainsi que affecte divers processus métaboliques (Israël et al., 1994). Acétate d’éthyle est également métabolisé en acétyl-CoA réductase, qui est impliqué dans la biosynthèse des lipides et du cholestérol dans les mitochondries des tissus périphériques et cérébraux. On suppose que sur la consommation d’alcool chronique, le cerveau commence en utilisant l’acétate au lieu de glucose comme source d’énergie.

VOIES non oxydative

Le métabolisme de l’alcool non oxydante est minime, mais ses produits peut avoir une pertinence pathologique et diagnostic. L’alcool est nonoxidatively métabolisé par au moins deux voies. On aboutit à la formation de molécules appelées acides gras des esters d’éthyle (de EEAG) à partir de la réaction de l’alcool avec des acides gras&# 8211;&# 8211; acides organiques faibles qui jouent un rôle fonctionnel dans des cellules humaines. Les autres résultats de la voie non oxydative dans la formation d’un type de molécule de matière grasse (par exemple des lipides) contenant du phosphore (à savoir, un phospholipide) connu sous le nom phosphatidyl éthanol (voir figure 2). EEAG sont détectables dans le sérum et d’autres tissus après l’ingestion d’alcool et persistent longtemps après l’alcool est éliminé. Le rôle de EEAG dans des lésions tissulaires induites par l’alcool doit encore être évalué.

Figure 2 L’éthanol est nonoxidatively métabolisé par deux voies. Une réaction catalysée par l’ester éthylique d’acide gras et l’enzyme (FAAE) synthase aboutit à la formation de molécules connues sous le nom EEAG. Une réaction avec l’enzyme phospholipase D (PLD) aboutit à la formation d’un phospholipide comme le phosphatidyl connu de l’éthanol.

La seconde voie non oxydative nécessite l’enzyme phospholipase D (PLD) (Laposata 1999), qui décompose les phospholipides (principalement phosphatidylcholine) pour produire de l’acide phosphatidique (PA). Cette voie est un élément essentiel dans la communication cellulaire. PLD a une haute Km pour l’éthanol, et la réaction enzymatique se produit principalement à haute concentration d’alcool en circulation. Le produit de cette réaction, la phosphatidyl éthanol, est faiblement métabolisée et peut s’accumuler à des niveaux détectables après la consommation chronique de grandes quantités d’alcool, mais ses effets sur la cellule reste à établir. Cependant, la formation de phosphatidyl-éthanol se fait au détriment de la fonction normale de la PLD, à savoir pour produire PA, entraînant la formation inhibée PA et la perturbation de la signalisation cellulaire.

Voies oxydatives et non oxydative du métabolisme de l’alcool sont interdépendants. L’inhibition de l’oxydation de l’éthanol par des composés qui inhibent l’ADH, CYP2E1, et les résultats de la catalase en une augmentation du métabolisme non oxydatif d’alcool et une production accrue de EEAG dans le foie et le pancréas (Werner et al., 2002).

ASPECTS GÉNÉTIQUES DE L’ALCOOL MÉTABOLISME

Les variations dans le taux d’absorption d’alcool, la distribution et l’élimination contribuent de manière significative à des conditions cliniques observées après la consommation chronique d’alcool. Ces variations ont été attribuées à des facteurs génétiques et environnementaux, le sexe, le motif de boire, le jeûne ou les états nourris, et la consommation chronique d’alcool. La section suivante se concentrera sur les facteurs génétiques pertinents.

Variation génétique en ADH et ALDH

Classe I ADH et ALDH2 jouent un rôle central dans le métabolisme de l’alcool. Les variations dans les gènes codant pour ADH et ALDH produisent des enzymes alcool et acétaldéhyde métabolisant qui varient en activité. Cette variabilité génétique influence une personne&la susceptibilité au développement de l’alcoolisme et des lésions tissulaires liés à l’alcool; # 8217.

ADH. La famille du gène ADH code pour des enzymes qui métabolisent diverses substances, y compris l’éthanol. L’activité de ces enzymes varie selon les différents organes (voir le tableau 1). Lorsque l’éthanol est présent, le métabolisme des autres substances qui agit sur ADH peut être inhibée, ce qui peut contribuer à des lésions tissulaires induites par l’éthanol.

Comme on le voit dans le tableau 1, la variation génétique (à savoir polymorphism) se produit à l’ ADH1B et ADH1C emplacements de gènes (voir Agarwal 2001), et ces différents gènes sont associés à différents niveaux d’activité enzymatique. le ADH1B variations (à savoir allèles) se produisent à des fréquences différentes dans différentes populations. Par exemple, le ADH1B * 1 forme se trouve principalement dans les populations caucasiennes et noir, alors que ADH1B * 2 la fréquence est plus élevée dans les populations chinoises et japonaises et dans 25 pour cent des personnes d’ascendance juive. ADH1C * 1 et * 2 ADH1C apparaissent avec une fréquence à peu près égale dans les populations caucasiennes (Li 2000). Les personnes d’origine juive portant la ADH1B * 2 allèle montrent que marginalement (lt; 15 pour cent) des taux plus élevés d’élimination de l’alcool par rapport aux personnes avec ADH1B * 1 (Neumark et al., 2001). En outre, les Afro-Américains (Thomasson et al., 1995) et les Amérindiens (Wall et al., 1996) avec le ADH1B * 3 allèle métaboliser l’alcool à un rythme plus rapide que ceux qui ADH1B * 1.

ALDH. Plusieurs isozymes de l’ALDH ont été identifiés, mais seul le ALDH1 cytosolique et mitochondriale ALDH2 métaboliser l’acétaldéhyde. Il existe un polymorphisme génétique significative du ALDH2 gène, ce qui entraîne des variants alléliques ALDH2 * 1 et ALDH2 * 2. qui est pratiquement inactif. ALDH2 * 2 est présent dans environ 50 pour cent des Taïwanais, Chinois Han et les populations japonaises (Shen et al., 1997) et montre pratiquement aucune activité acétaldéhyde métabolisant in vitro. Les gens qui ont un (à savoir hétérozygote) ou en particulier deux (à savoir homozygotes) exemplaires de la ALDH2 * 2 allèle montrent l’augmentation des niveaux d’acétaldéhyde après consommation d’alcool (Luu et al 1995;. Wall et al., 1997) et donc l’expérience de réactions physiologiques négatives à l’alcool.

Parce que les polymorphismes de ADH et ALDH2 jouent un rôle important dans la détermination des niveaux d’acétaldéhyde sanguine pointe et la consommation volontaire d’éthanol (Quintanilla et al., 2005), ils influencent également la vulnérabilité à la dépendance à l’alcool. Un ADH rapide ou lente ALDH devraient élever les niveaux d’acétaldéhyde et de réduire ainsi la consommation d’alcool. Ces polymorphismes et leur signification sont décrits dans l’article dans ce numéro par Quertemont et Didone.

ADH et l’activité des isoenzymes ALDH influe également sur la prévalence des lésions tissulaires induites par l’alcool. La cirrhose alcoolique est réduite de plus de 70 pour cent dans les populations portant le ALDH2 * 2 allèle (Chao et al 1994;.. Nagata et al 2002). Dans une revue des études, Yokoyama et Omori (2003) fait état d’une corrélation positive entre les polymorphismes génétiques pour faible activité ADH ​​et ALDH et de l’œsophage et de la tête et des cancers du cou. Dans une autre étude (Hines et al., 2001), les buveurs modérés qui sont homozygotes pour la lente oxydation * 2 ADH1C allèle, et donc qui sont attendus à boire à des niveaux plus élevés que ceux de la ADH1C * 1 allèle, a montré un risque considérablement diminué de crise cardiaque (par exemple infarctus du myocarde). Les auteurs (Hines et al., 2001, p. 549) que des buveurs différenciés par rapport abstinents à un verre par jour (&# 8220; Les hommes qui ont consommé au moins un verre par jour et étaient homozygotes pour l’allèle gamma2 avaient la plus grande réduction du risque [risque relatif 0,14]&# 8221;).

Fait intéressant, les niveaux d’acétaldéhyde élevés induits par les inhibiteurs de l’ALDH ont été montrés pour protéger contre les lésions hépatiques induites par l’alcool chez les animaux expérimentaux (Lindros et al., 1999) et de réduire la libération d’une molécule de signalisation (à savoir cytokine) appelé facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a&# 945;) à partir de cellules de Kupffer (Nakamura et al 2004).. Cette constatation est tout à fait contraire à la croyance que l’acétaldéhyde joue un rôle dans des dommages au foie. Dans une méta-analyse de la plupart des études dans la littérature, Zintzaras et ses collègues (2005) ont constaté que ni ADH ni ALDH allèles étaient significativement associés à la cirrhose du foie.

Bien que plusieurs CYP2E1 polymorphismes ont été identifiés, seules quelques études ont été entreprises pour déterminer l’effet sur le métabolisme de l’alcool et des lésions tissulaires. Dans une étude (Ueno et al., 1996), la présence de l’allèle rare c2 est associée au métabolisme de l’alcool supérieur chez les sujets alcooliques japonais, mais seulement à des taux d’alcoolémie élevée (0,25 g / dl). Raimondi et ses collègues (2004) ont rapporté que les participants à l’étude avec un polymorphisme de CYP2E1 (CYP2E1 Rsa) étaient plus susceptibles que les autres d’être abstinents à vie à 68 ans ou plus. Burim et ses collègues (2004) ont trouvé une association entre avoir le m2 / m2 CYP1A1 gène alcoolique et la cirrhose du foie et le Val / Val GSTP1 (Glutathion S-transférase), le gène et la pancréatite chronique.

CONSÉQUENCES DE L’ALCOOL MÉTABOLISME

Les différentes voies du métabolisme de l’éthanol décrite ci-dessus ont de nombreuses conséquences néfastes qui contribuent à l’endommagement des tissus et des maladies observées chez les patients alcooliques. Ces conséquences incluent des déficits en oxygène (à savoir l’hypoxie) dans le foie; l’interaction entre les sous-produits du métabolisme de l’alcool et d’autres composants cellulaires, conduisant à la formation des composés nuisibles (à savoir des produits d’addition); formation de molécules (à savoir, les espèces réactives de l’oxygène [ROS]) hautement réactives contenant de l’oxygène qui peuvent endommager les autres composants de la cellule; et des changements dans le rapport de NADH en NAD + (à savoir la cellule&# 8217; état redox de [voir Glossaire]). Ces conséquences et la façon dont ils contribuent à la détérioration des tissus et de la maladie seront discutés dans les sections suivantes.

Comme mentionné précédemment, la principale voie du métabolisme de l’alcool, ce qui implique l’ADH et ALDH, se traduit par la génération de NADH. NADH est ensuite oxydé par une série de réactions chimiques dans les mitochondries (à savoir le système mitochondrial de transport d’électrons, ou une chaîne respiratoire), entraînant finalement le transfert des électrons à l’oxygène moléculaire (O2 ), Qui se lie ensuite les protons (H +) pour produire de l’eau (H2 O). Pour avoir assez d’oxygène disponible pour accepter les électrons, les hépatocytes doivent prendre plus d’oxygène que la normale dans le sang. En accord avec cette hypothèse, des études ont montré que le métabolisme de l’éthanol a tendance à augmenter les hépatocytes&# 8217; l’absorption d’oxygène dans le sang (Tsukamoto et Xi, 1989). Si les hépatocytes qui sont situés à proximité de l’artère fournissant le sang riche en oxygène vers le foie prennent plus que leur part normale d’oxygène, cependant, pas assez d’oxygène peut être laissé dans le sang pour fournir suffisamment d’autres régions du foie avec de l’oxygène. En effet, des preuves solides suggèrent que les résultats de la consommation d’alcool dans l’hypoxie significative dans les hépatocytes qui sont situés à proximité de la veine où le sang purifié quitte le foie (par exemple dans les hépatocytes périveineux) (Arteel et al., 1996). Les hépatocytes périveineux sont également les premiers à montrer des preuves de dommages causés par la consommation chronique d’alcool (Ishak et al., 1991), indiquant les conséquences néfastes potentiels de l’hypoxie induite par le métabolisme de l’éthanol.

En plus d’augmenter directement hépatocytes&# 8217; l’utilisation d’oxygène comme décrit ci-dessus, l’éthanol augmente indirectement les cellules&# 8217; l’utilisation d’oxygène en activant les cellules de Kupffer dans le foie. Lorsque ces cellules sont activées, elles libèrent diverses molécules stimulatrices. L’une de ces molécules est la prostaglandine E2, qui stimule l’activité métabolique des hépatocytes&# 8212; qui est, il les incite à se décomposer et de synthétiser de nombreuses molécules essentielles à travers une variété de réactions chimiques qui nécessitent également de l’oxygène. Par conséquent, l’activation des cellules de Kupffer induite par l’alcool contribue également à l’apparition de l’hypoxie.

le métabolisme de l’éthanol en ADH et CYP2E1 produire des molécules réactives, telles que l’acétaldéhyde et l’ERO, qui peuvent interagir avec des séquences protéiques de construction (à savoir les acides aminés) et d’autres molécules dans la cellule pour former des produits d’addition à la fois stables et instables (voir le tableau 2).

Tableau 2. Ethanol Métabolites et adduits générés Pendant Ethanol Métabolisme

Métabolites et adduits

l’oxydation de l’éthanol en présence de fer

Adduits d’acétaldéhyde. Acétaldéhyde interagit avec certains acides aminés dans les protéines (par exemple la lysine, la cystéine, et une partie d’un groupe d’acides aminés appelés acides aminés aromatiques). Toutefois, tous les acides aminés dans toutes les protéines ne sont pas également susceptibles d’interagir avec l’acétaldéhyde, et certaines protéines semblent être particulièrement sensibles à la formation d’adduits avec l’acétaldéhyde. Ceux-ci sont les suivants (Tuma et Casey 2003):

Les protéines présentes dans les membranes entourant les globules rouges (par exemple des erythrocytes).

Lipoproteins qui consistent en une protéine et un composant de matière grasse et qui sont associés au risque de maladie cardiaque.

Tubuline, une protéine trouvée dans les structures cellulaires appelées microtubules qui sont essentiels pour la division cellulaire et le transport des protéines dans les cellules.

L’hémoglobine, ce qui est crucial pour le transport de l’oxygène par les globules rouges.

L’albumine, qui est une protéine trouvée dans le sang.

Le collagène, la principale protéine dans le tissu conjonctif.

enzymes cytochromes, telles que CYP2E1, qui jouent un rôle dans le métabolisme de l’éthanol et de nombreuses autres substances.

acétaldéhyde&# 8211; lysine adduits ont été détectés dans la membrane plasmique des hépatocytes de rats nourris à l’alcool (Barry et al., 1987). Ces adduits peuvent indirectement contribuer à des dommages au foie parce que le corps reconnaît comme &# 8220; étranger&# 8221; et génère donc des molécules immunitaires (anticorps) contre eux à savoir. La présence de ces anticorps a été démontrée après la consommation chronique d’alcool (Israël et al., 1986). Les anticorps se lient à des produits d’addition et d’induire le système immunitaire pour détruire les hépatocytes contenant ces produits d’addition. Ce procédé est connu sous le nom hépatotoxicité ou dépendante de l’anticorps cytotoxicité à médiation cellulaire (ADCC) à médiation immunitaire. Les anticorps dirigés contre d’autres acétaldéhyde&# 8211; protéines adduits ont également été trouvés dans le sang des alcooliques (Lin et al 1990;. Worrall et al., 1990).

Les produits d’addition formés par l’interaction de l’acétaldéhyde avec des membranes de globules rouges ont été détectés dans les érythrocytes de alcooliques. Ces adduits peuvent être associés à éthanol- macrocytose induite, une condition caractérisée par nombre anormalement élevé d’érythrocytes agrandies dans le sang (Niemela et Parkkila 2004). Macrocytose est un marqueur de l’abus d’alcool.

Enfin, l’acétaldéhyde peut se former des produits d’addition par interaction avec des composés connus comme les amines biogènes, 3, qui comprennent, entre autres, des neurotransmetteurs tels que la sérotonine et de la dopamine. (3 amines biogènes sont des composés organiques formés lors des processus biochimiques dans les plantes et les animaux qui portent un atome d’azote comme une molécule centrale.) Ces adduits peuvent avoir des effets pharmacologiques sur le système nerveux. (Pour plus d’informations sur la formation d’adduits et d’autres effets néfastes de l’acétaldéhyde, voir l’article de Quertemont et Didone, p. 258).

Formation ROS. Comme mentionné précédemment, le métabolisme de l’éthanol par oxydation de NADH CYP2E1 et par la chaîne de transport d’électrons génèrent des ROS qui se traduit par la peroxydation lipidique. Ce procédé conduit à la formation de composés connus sous le malondialdéhyde (MDA) et le 4-hydroxy-2-nonénal (HNE), qui tous deux peuvent former des adduits avec des protéines (Worrall et Thiele, 2001). En outre, l’acétaldéhyde et MDA ensemble peuvent réagir avec des protéines pour générer un stable MDA&# 8211; acétaldéhyde&# 8211; protéine produit d’addition (MAA) (Tuma et al 1996;. Tuma 2002). Tous ces adduits peuvent induire des réponses immunitaires (par exemple la formation d’anticorps) (Tuma et Casey 2003). En outre, les produits d’addition MAA peuvent induire des processus inflammatoires dans certains types de cellules du foie (à savoir, les cellules étoilées et les cellules endotheliales) (Tuma 2002). Ceux-ci et d’autres résultats indiquent une liaison entre le MDA, la HNE et adduits de MAA et le développement ultérieur d’une maladie hépatique (Tuma et Casey, 2003).

Formation des ROS et Diminution des Antioxydants

ROS, y compris la superoxyde (O2 &# 8211; ), Le peroxyde d’hydrogène (H2 O2 ), L’ion hypochlorite (OCl &# 8211; ) Et hydroxyle (OH) des radicaux, sont naturellement produits par de nombreuses réactions dans des régions multiples de la cellule. ROS acte par &# 8220; voler&# 8221; des atomes d’hydrogène à partir d’autres molécules, en convertissant ainsi les molécules en radicaux libres hautement réactifs. Alternativement, ROS peut se combiner avec des molécules stables pour former des radicaux libres. A travers ces deux mécanismes, ERO jouent un rôle important dans le développement du cancer (à savoir la carcinogenèse), l’athérosclérose, le diabète, l’inflammation, du vieillissement, ainsi que d’autres nuisances. Pour prévenir les dommages de ces composés hautement réactifs peuvent provoquer, de nombreux systèmes de défense ont évolué dans les composés du corps impliquant appelés antioxydants, qui peuvent interagir avec les ROS et les convertir en molécules inoffensives. Dans des conditions normales, un équilibre entre les ROS et les antioxydants existe dans les cellules. Lorsque cet équilibre est perturbé et un excès de ROS est présent, un état connu sous le nom des résultats de stress oxydatif.

Dans la plupart des cellules, la grande majorité des ERO sont générés en liaison avec le système de transport d’électrons mitochondriale. En outre, les ERO sont produites par CYP2E1 et par les cellules de Kupffer activés dans le foie. La consommation d’alcool aiguë et chronique peut augmenter la production de ROS et conduire à un stress oxydatif si une variété de voies, y compris, mais sans s’y limiter, les éléments suivants (Wu et Cederbaum 2003):

Les changements dans les cellules&# 8217; l’état d’oxydo-réduction (par exemple dans le rapport de NADH en NAD +) en raison du métabolisme de l’éthanol en ADH et ALDH, ce qui se traduit par la production de plus NADH.

Induction de CYP2E1 à des niveaux d’alcool élevé.

Hypoxie liée au métabolisme de l’alcool.

L’alcool induit des dommages aux mitochondries.

L’activation des cellules de Kupffer.

Réduction des taux de certains antioxydants (par exemple mitochondrial et glutathion cytosolique).

Formation de la 1-hydroxyéthyl radical mentionné ci-dessus.

Les contributions relatives de ces facteurs à l’augmentation des taux de ROS est inconnue (Bailey 2003). Indépendamment de la façon dont ils ont été générés, cependant, l’augmentation des taux de ROS ont de nombreux effets néfastes. Par exemple, ERO stimuler la libération de TNF-a à partir de cellules de Kupffer. Cette cytokine joue un rôle important dans l’activation des réactions inflammatoires qui peuvent contribuer à des lésions tissulaires et la formation de tissu cicatriciel (par exemple fibrose) dans le foie. En outre, ROS peut interagir avec les lipides, les protéines et l’ADN dans un processus appelé peroxydation, qui peut avoir des conséquences néfastes. Par exemple, comme décrit dans la section précédente, la peroxydation des lipides conduit à la production de MDA et de la HNE. Peroxydation des membranes mitochondriales modifie les membranes&# 8217; les propriétés (par exemple, la perméabilité des membranes), de sorte que certaines molécules qui sont normalement contenus dans les mitochondries peuvent échapper aux mitochondries dans le cytosol. La libération d’un composé appelé cytochrome c dans le cytosol, par exemple, induit une chaîne de réactions biochimiques qui provoque finalement un certain type de mort cellulaire (à savoir le suicide cellulaire, ou apoptose). En outre, la peroxydation des molécules dans les membranes mitochondriales modifie la répartition des charges électriques à travers la membrane, ce qui se traduit par des niveaux réduits d’ATP dans la cellule et favorise un autre type de mort cellulaire appelé la nécrose. Les deux apoptose et la nécrose contribuent à des dommages au foie liés à l’alcool.

Pour prévenir ou atténuer les effets préjudiciables causés par les ROS, les chercheurs ont étudié les effets de l’administration antioxydant. Ces études ont montré que la reconstitution du glutathion en administrant le précurseur de glutathion S-adénosyl-L-méthionine (SAMe) ou l’utilisation d’autres antioxydants atténués lésions hépatiques induites par l’alcool (voir Wu et Cederbaum 2003).

Les variations de NADH / NAD + Niveaux et activation génique

NADH et NAD + sont impliqués dans de nombreuses réactions cellulaires importantes, et les niveaux des deux composés dans la cellule, ainsi que de leur ratio, dans de nombreux cas, détermine la vitesse à laquelle ces réactions cellulaires peuvent continuer. Le rapport de NADH en NAD + fluctue fréquemment en réponse aux changements dans le métabolisme. l’oxydation de l’éthanol, comme mentionné précédemment, se traduit par une augmentation significative du foie NADH / NAD + rapport à la fois dans le cytosol et les mitochondries (Cunningham et al, 1986;. Bailey et Cunningham, 1998). Dans le cytosol, la conversion de l’éthanol en acétaldéhyde par ADH génère le NADH, les équivalents réducteurs qui sont ensuite transportés dans les mitochondries par des molécules connues sous le malate&# 8211; navette aspartate. Dans les mitochondries, la majeure partie du NADH est produit par l’ALDH. A travers ces deux voies, l’oxydation de l’éthanol augmente considérablement la disponibilité de NADH à la chaîne de transport des électrons dans les mitochondries.

En plus de ses nombreux effets sur les réactions biochimiques, le NADH / NAD + rapport peuvent également affecter l’activité (à savoir l’expression) de certains gènes. Par exemple, des études sur les effets de la consommation alimentaire réduite (à savoir de restriction calorique) sur l’expression génique ont constaté que dans des conditions de restriction calorique, NAD + niveaux peuvent agir comme un capteur qui régule l’activité de certains gènes (Imai et al., 2000). L’activation de ces gènes, à son tour, a été démontré pour prolonger la durée de vie dans une grande variété d’organismes et de réduire l’incidence des maladies liées à l’âge telles que le diabète, le cancer, des déficiences immunitaires et des troubles cardio-vasculaires (Bordone et Guarente, 2005) . Les changements dans le NADH / NAD + rapport résultant du métabolisme de l’éthanol peuvent également influencer l’expression génique.

TISSUS DOMMAGE, METABOLIC dérangemens, MALADIE ET ​​ASSOCIÉS À ÉTHANOL MÉTABOLISME

Les actions directes de l’alcool (par exemple de désordre composants de la membrane et les effets sur les protéines de signalisation) et les effets indirects résultant du métabolisme de l’éthanol décrit dans les sections précédentes agissent de concert pour provoquer des lésions tissulaires. En effet, le métabolisme de l’éthanol est souvent considéré comme étant le principal facteur causant des dommages aux tissus associés à l’alcool, en particulier par la génération de ROS et le stress oxydatif dans les tissus. ROS sont générés au cours de l’éthanol et de l’oxydation de l’acétaldéhyde à la fois par ADH / ALDH et par CYP2E1. Le taux d’éthanol et de l’oxydation de l’acétaldéhyde par ADH et ALDH est déterminé par le taux avec lequel le NADH généré peut passer à travers le système de transport d’électrons mitochondriale. Parce que le système de transport d’électrons mitochondriale nécessite de l’oxygène, et génère de l’ATP, la vitesse d’oxydation du NADH dépend à la fois de la cellule&l’approvisionnement en oxygène et sur sa demande d’ATP; # 8217. Si l’une ou l’autre de ces deux facteurs est limitée, une activité de transport d’électrons est réduite. Ceci a deux effets: d’abord, l’éthanol et l’acétaldéhyde sont métabolisés inefficacement, et, d’autre part, les électrons passant à travers la chaîne de transport d’électrons mitochondriale sont &# 8220; détourné&# 8221; en formant ROS nuisibles, principalement dismutase (Hoek et al., 2002). Parce que le métabolisme de l’éthanol par ADH et ALDH se produit principalement dans le foie, les effets indésirables associés au métabolisme de l’éthanol par ces enzymes et la production de ROS associée seraient principalement affecter cet organe.

En revanche, CYP2E1, qui oxydent également de l’éthanol, en particulier après la consommation d’alcool chronique, se trouve dans de nombreux tissus, en plus du foie, y compris le cerveau, le cœur, les poumons, et certains globules blancs (à savoir les neutrophiles et les macrophages). En conséquence, les conséquences métaboliques de l’oxydation de l’éthanol CYP2E1 médiée affecterait de nombreux tissus. Les effets nocifs associés au métabolisme de l’éthanol CYP2E1 médiée sont principalement liés à la production de ROS, principalement des radicaux superoxydes et hydroxyles. Cette production de ROS contribue aux dommages induite par l’alcool à une variété de tissus, non seulement en provoquant un stress oxydatif, mais aussi par l’amélioration de l’apoptose déclenchée par divers stimuli. Dans le foie, le métabolisme de l’éthanol CYP2E1 médiée génère un stress oxydatif qui conduit à des lésions de l’ADN et peuvent donc jouer un rôle important dans le développement liés à l’alcool de cancer du foie (Bradford et al., 2005).

Le stress oxydatif joue un rôle important dans les dommages induits par l’éthanol pour le fœtus en développement (Cohen-Karem et Koren 2003). Les faibles niveaux de CYP2E1 se trouvent dans le cerveau prénatal (Brezezinki et al., 1999), ce qui suggère que CYP2E1 dérivés ROS pourrait jouer un rôle dans le développement de malformations congénitales liées à l’alcool, y compris le syndrome d’alcoolisme foetal (SAF). En outre, ERO produit au cours du métabolisme de l’éthanol CYP2E1 à médiation serait probablement particulièrement néfaste car le cerveau du fœtus ne présente que de faibles niveaux d’activité enzymatique anti-oxydant par rapport avec le cerveau adulte (Henderson et al., 1999). Les chercheurs ont étudié si l’administration d’anti-oxydants, tels que N -acétyl-cystéine, acide SAMe, folique et de la vitamine C, pourraient améliorer la survie des cellules lors de l’exposition à l’éthanol du fœtus; Cependant, ces études ont donné des résultats mitigés.

métabolisme non oxydative d’éthanol par la phospholipase D a également été impliqué dans des malformations congénitales liées à l’alcool. Comme mentionné précédemment, la phospholipase D est normalement un composant essentiel dans les processus de transduction du signal cellulaire, et la présence d’éthanol interfère avec ces voies. inhibition induite par l’alcool de ces processus de signalisation au cours du développement foetal altère la prolifération de certaines cellules du cerveau (à savoir les cellules astrocytes) et peut contribuer à la taille réduite du cerveau (par exemple de microcéphalie) dans la plupart des enfants atteints du SAF (Costa et al., 2004).

Dépréciation d’autres processus métaboliques

la consommation d’éthanol et d’alcool métabolisme chronique peut également influencer d’autres voies métaboliques, contribuant ainsi à des troubles métaboliques fréquemment rencontrés chez les alcooliques, tels que le foie gras et des concentrations excessives de lipides dans le sang (c.-à-hyperlipidémie), l’accumulation d’acide lactique dans les fluides corporels ( -à-dire de l’acidose lactique), la production excessive de composés chimiques connus sous le nom de cétones dans le corps (c.-à-cétose), et des taux élevés d’acide urique dans le sang (c.-à-hyperuricémie).

Le foie est le plus souvent affectée par les dommages induits par l’alcool. La première étape de lésions du foie suite à la consommation d’alcool chronique est l’apparition de la stéatose hépatique, qui est suivie par une inflammation, l’apoptose, la fibrose, et enfin la cirrhose. Le développement de la stéatose hépatique est induite par le changement dans l’état des hépatocytes qui résulte du métabolisme de l’éthanol par ADH redox. Ce changement dans l’état redox favorise l’accumulation d’acides gras, plutôt que de leur oxydation. En plus de ces effets métaboliques, la consommation chronique d’éthanol contribue au développement de la stéatose hépatique en influençant l’activité de plusieurs protéines qui aident à réguler la synthèse des acides gras et de l’oxydation (Nagy, 2004).

D’autres troubles métaboliques associés au résultat du métabolisme de l’éthanol du fait que l’ADH et ALDH métabolisent non seulement l’éthanol, mais aussi d’autres composés. Par exemple, l’ADH et ALDH oxydent le rétinol (vitamine A savoir1 ) De la rétine et, par la suite, l’acide rétinoïque, qui joue un rôle important dans la croissance et la différenciation. En présence d’éthanol, d’ADH et ALDH peut être occupé avec le métabolisme de l’éthanol et le métabolisme du rétinol peut être inhibée. Ces interactions peuvent avoir des conséquences graves pour le développement du fœtus, différenciation des cellules souches, le maintien de la fonction des tissus différenciés, et la structure normale et la fonction des cellules étoilées du foie (Crabb et al., 2001).

La consommation chronique d’alcool est également associée à des troubles du métabolisme des acides aminés contenant du soufre, conduisant à des niveaux accrus de glutamate acides aminés, de l’aspartate et de l’homocystéine chez les patients alcooliques. Ces augmentations peuvent avoir des effets indésirables graves. Par exemple, l’homocystéine augmente et modulant certains processus de signalisation nerveuse, en particulier pendant le sevrage alcoolique, et l’augmentation des niveaux d’homocystéine peuvent éventuellement contribuer à la contraction de l’alcoolisme associé tissulaire (par exemple l’atrophie) observée dans le tissu cérébral (Bleich et al., 2004).

Risque de cancer et interactions médicamenteuses

La consommation chronique d’alcool augmente considérablement le risque de développer un cancer de la cavité buccale et l’oesophage (Seitz et al., 2004) et joue un rôle majeur dans le développement du cancer du foie (Stickel et al., 2002). Plusieurs mécanismes ont été identifiées qui contribuent au développement d’une tumeur associée à l’éthanol, dont certains sont liés au métabolisme de l’alcool. Par exemple, l’acétaldéhyde généré pendant le métabolisme de l’alcool favorise le développement du cancer, de même que l’induction de CYP2E1 conduisant à la formation de ROS (P&# 246; schl et Seitz 2004).

Induction de CYP2E1 suite à la consommation d’alcool a aussi d’autres conséquences potentiellement néfastes:

métabolisme de l’alcool amélioré par CYP2E1 contribue aux alcooliques&# 8217; la tolérance métabolique de l’éthanol, ce qui favorise davantage la consommation d’alcool.

CYP2E1 métabolise non seulement l’éthanol, mais aussi de nombreux autres composés, y compris de nombreux médicaments. L’induction de CYP2E1 affecte également le métabolisme de ces médicaments, ce qui pourrait les rendre moins efficaces. Les médicaments métabolisés par le CYP2E1 comprennent, entre autres, le propranolol (qui est prescrit pour le traitement de l’hypertension et des troubles du rythme cardiaque), la douleur des médicaments acétaminophène, l’anticoagulant warfarine et le diazépam sédatif.

CYP2E1 active de nombreux pro-cancérigènes présents dans la fumée de tabac. Concurrent potable et le tabagisme augmentent de façon significative le risque de l’oesophage et le cancer du larynx.

OBSERVATIONS FINALES

Aujourd’hui, une grande partie est connue sur le métabolisme de l’éthanol, en particulier son oxydation par ADH et ALDH dans le foie. Cependant, des lacunes subsistent dans les chercheurs&# 8217; la compréhension de certains aspects du métabolisme de l’éthanol. Par exemple, les contributions relatives des ADH, catalase et enzymes microsomales à l’éthanol métabolisme dans le cerveau n’a pas encore été déterminée. Parmi les autres questions, Comment les voies oxydatives via catalase se rapportent à l’oxydation des acides gras par des voies mitochondriales? Éthanol pourrait affecter le métabolisme de satiété, la résistance à l’insuline, la fonction hépatique et la formation de graisse indirectement en modulant l’expression de certains gènes, semblables aux processus observés dans des conditions de restriction calorique? les fluctuations de l’état redox cellulaire résultant du métabolisme de l’éthanol peuvent influer directement sur les lésions hépatiques induites par l’éthanol? Quels sont les mécanismes responsables de l’hypersensibilité des hépatocytes d’éthanol exposés dans le TNF&# 8211;&# 945; lésion induite? Quel est le rôle des changements dans l’état redox sur l’expression des cytokines qui favorisent ou empêchent les réactions inflammatoires? Quelles sont les interactions entre le métabolisme de l’éthanol, le diabète et l’obésité? Les réponses à ces questions et d’autres seront encore élucider les mécanismes sous-jacents de l’éthanol&le métabolisme et de leur régulation, ainsi que les effets que le métabolisme de l’alcool et de ses sous-produits ont sur tous les tissus et organes dans le corps, # 8217. En outre, une meilleure compréhension de ces processus permettra aux chercheurs de concevoir des stratégies d’intervention qui peuvent atténuer les effets néfastes de l’alcool et de ses métabolites.

DIVULGATION FINANCIÈRE

L’auteur déclare qu’il n’a pas d’intérêts financiers concurrents.

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