Mucus Dégagement et fonction pulmonaire …

Mucus Dégagement et fonction pulmonaire ...

Mucus Dégagement et la fonction pulmonaire dans la fibrose kystique avec une solution saline hypertonique

article Activité

clairance de la glaire défend les poumons contre les bactéries inhalées. L’efficacité de la clairance du mucus dépend d’un volume suffisant de liquide de surface des voies respiratoires (par exemple d’hydratation). 1 Une hypothèse pour la pathogenèse de la maladie pulmonaire chez les patients atteints de fibrose kystique est que l’absence de régulation de l’absorption de sodium et le chlorure de sécrétion provoque l’épuisement du liquide de surface des voies respiratoires, ralentit la clairance du mucus, et favorise la formation de plaques de mucus adhérentes sur les surfaces des voies respiratoires. plaques de glaire et les bouchons obstruent les voies respiratoires et de fournir le foyer d’infection. 2,3

Sur la base de cette hypothèse, les thérapies qui augmentent le volume de liquide de surface des voies respiratoires et par conséquent la clairance du mucus, devrait améliorer les maladies pulmonaires chez les patients atteints de fibrose kystique. une solution saline hypertonique inhalée a été montré pour produire une stimulation à court terme de la clairance du mucus 4,5 et, dans des études séparées, afin d’améliorer la fonction pulmonaire. 6,7 études in vitro avec des epitheliums normaux des voies respiratoires humaines ont démontré que la solution saline hypertonique augmente le volume de liquide de surface des voies respiratoires, mais les effets étaient transitoires et, par conséquent, à prévoir un bénéfice thérapeutique limité. 8 Ces études in vitro, cependant, ont montré que le ralentissement de l’absorption du sodium avec de l’amiloride, un bloqueur des canaux sodiques, prolongé de manière significative la durée de l’augmentation du volume du liquide de surface des voies respiratoires. Nous avons testé l’hypothèse que le prétraitement avec amiloride prolongerait la durée de l’accélération induite par une solution saline hypertonique-de clairance du mucus et d’améliorer l’amélioration de la fonction pulmonaire chez les patients atteints de fibrose kystique.

Méthodes

Étudier le design

Le protocole d’étude a été approuvé par l’Université de Caroline du Nord Comité sur la protection des droits des sujets humains, et le consentement éclairé écrit a été obtenu. Les patients ont été inclus entre Janvier 2001 et Février 2004. Les critères d’inclusion d’un diagnostic établi de la fibrose kystique, un âge d’au moins 14 ans, et un volume expiratoire forcé en une seconde (VEMS1 ) De 50 pour cent ou plus de la valeur prédite après bronchodilatation. Critères d’exclusion: maladie pulmonaire instable (comme en témoigne l’administration d’antibiotiques par voie intraveineuse dans les quatre semaines avant le dépistage, un changement de régime médical dans les deux semaines avant le dépistage, ou un VEMS1 ≥15 pour cent en dessous de la meilleure valeur clinique au cours des six mois précédents), la preuve des voies aériennes réactives (gt; 15 pour cent réponse à la bronchodilatation ou le diagnostic clinique de l’asthme), et l’utilisation d’une solution saline hypertonique dans les deux semaines avant le dépistage. (Pour plus de détails, voir l’annexe supplémentaire. Qui est disponible avec le texte intégral de cet article à www.nejm.org.)

Après le dépistage, les patients atteints de fibrose kystique sont entrés dans un 14 jours de référence période d’observation (Figure 1 Figure 1 Conception de l’étude clinique.), Après quoi ils ont été répartis au hasard dans un 1: Distribution 1 à un prétraitement avec soit amiloride (à une dose de 1 mg par ml dans du chlorure de sodium à 4,5 ml de 0,12 pour cent [Sifavitor]) ou un placebo goût masqué (à une dose de 0,25 mg de sulfate de quinine par millilitre dans du chlorure de sodium à 4,5 ml de 0,12 pour cent [DSM Minera]) avant l’administration de 7 pour cent de chlorure de sodium (à une dose de 5 ml). Les aérosols ont été livrés quatre fois par jour à l’aide d’un nébuliseur Pari LC Star et du pari PRONEB compresseur Ultra (PARI). Albuterol (à une dose de 180 ug) a été administrée avec un inhalateur-doseur avec une entretoise 30 à 60 minutes avant l’administration de médicaments à l’étude.

Résultats de l’étude

Les résultats prédéterminés de l’étude primaire ont été les variations en pourcentage du VEMS1 et de la capacité vitale forcée (CVF) pendant la période de traitement. Les résultats secondaires étaient les taux de clairance du mucus, le débit expiratoire forcé entre 25 et 75 pour cent de FVC (FEF25-75 ), Le rapport entre le volume résiduel à la capacité pulmonaire totale (RV: CCM) et la qualité de vie. Ce dernier a été mesurée avec le Fibrose kystique Questionnaire pour les adolescents et les adultes, dans lequel les scores de domaine vont de 0 à 100, avec des scores plus élevés reflétant un meilleur état de santé perçu. 9

clairance du mucus entier pulmonaire a été mesurée, comme décrit précédemment, 10,11 quatre fois au cours de l’étude: pendant l’intervalle de référence (clairance de la glaire basale au jour 13), immédiatement après la première dose de médicaments de l’étude (clairance du mucus après la première dose sur jour 15), lors de l’utilisation à long terme du médicament à l’étude, mais huit heures ou plus après l’administration de la dose précédente afin d’évaluer les effets durables (de la durabilité de la clairance du mucus au jour 26), et immédiatement après l’administration des médicaments de l’étude à la fin de la intervalle de traitement (clairance de mucus après la dernière dose au jour 28). Le taux de 1 heure de la clairance du mucus, calculée à partir de la moyenne des mesures à des intervalles de 10 minutes, a servi de l’indice principal de la clairance mucociliaire. Les patients sont retournés 24 heures après l’administration de radioisotopes pour mesurer la clairance du mucus cumulatif.

A titre de comparaison, les données décrivant la clairance du mucus ont été recueillies à partir de 15, les adultes non-fumeurs en bonne santé (moyenne [± SD] âge, 25,6 ± 3,9 ans, FEV1. 103 ± 9,8 pour cent de la valeur prédite) avec l’utilisation de techniques identiques, sauf que les sujets sains a reçu un prétraitement avec une solution saline normale (2,5 ml sur une période de 30 minutes, délivrées par Vilbiss de 646 nébulisateur), plutôt que d’albutérol. Ni était prévu l’administration d’albutérol chez les patients atteints de fibrose kystique, ni une solution saline par nébuliseur dans les contrôles d’affecter la clairance du mucus. 12

mesures spirométriques et pléthysmographiques des volumes pulmonaires ont été réalisées conformément aux normes American Thoracic Society, 13 et les variations en pourcentage pendant les périodes de référence et de traitement ont été calculées. mesure spirométrie a également été effectuée deux heures après l’administration de médicaments à l’étude le jour 15 et le jour 28 et comparée à des valeurs avant l’administration. des cultures d’expectorations quantitatives et des profils chimiques sériques ont été réalisées avant et à la fin de la période de traitement.

Des expériences in vitro ont été réalisées avec les épithéliums bronchiques obtenu et mis en culture comme décrit précédemment. 2 Airway liquide de surface a été marquée avec 2 mg de rouge Texas, le dextran par ml dans 20 ul de solution saline tamponnée au phosphate, et le volume de liquide de surface des voies respiratoires a été contrôlée par microscopie confocale axiale. du chlorure de sodium 2 (à une dose de 0,8 mg) avec ou sans l’amiloride (concentration finale 400 uM) ont été ajoutés (dans l’perfluorocarbone) à la surface de la muqueuse épithéliale des cultures provenant de patients atteints de fibrose kystique et des témoins. Le volume de liquide de surface des voies respiratoires a été mesurée en série avant et après l’addition de chlorure de sodium. La contribution du transport de chlorure par le régulateur de la conductance de la fibrose kystique transmembranaire (CFTR) pour la variation du volume du liquide de surface des voies respiratoires chez les epitheliums normaux après l’administration de chlorure de sodium a été déterminée par pré-traitement des cultures avec un inhibiteur de la protéine CFTR (CFTRinh -172 à une concentration de 5 uM) 14 ou en remplaçant l’anion gluconate impermeant chlorure (3,0 mg de gluconate de sodium avec 20 mM de chlorure de calcium pour maintenir l’activité du calcium, 15).

L’effet de l’amiloride sur le transport de l’eau transépithélial a été mesurée par addition de mannitol (à une concentration de 300 mM dans 100 ul de solution saline tamponnée au phosphate) avec ou sans l’amiloride (à une concentration de 400 uM) à la surface apicale des voies aériennes épithéliale cultures provenant de patients atteints de fibrose kystique pour générer une force d’entraînement osmotique. Le débit d’eau a été quantifiée en mesurant le changement résultant de la fluorescence du bain séreuse. 16 (supplémentaires méthodes in vitro sont décrites dans l’annexe supplémentaire.)

Analyse statistique

Taille de l’échantillon a été basée sur la capacité de détecter un effet de traitement égal à 1 SD du VEMS1. Une taille de 16 patients par groupe de l’échantillon fourni 80 pour cent de puissance pour détecter cet effet de traitement avec l’utilisation d’un test bilatéral (α = 0,05). Nous nous attendions à une variance réduite et une augmentation de puissance parce que deux FEV1 des mesures ont été en moyenne pour produire chaque extrémité des valeurs d’intervalle.

analyses de données univariées ont été réalisées avec l’utilisation de tests t à deux faces appariés ou non appariés, le cas échéant, avec une valeur P de 0,05 ou moins acceptée comme indiquant l’importance. Les patients qui avaient subi la randomisation et qui avaient reçu au moins une dose du médicament de l’étude et ont contribué toutes les données pendant l’intervalle de traitement ont été inclus dans une analyse modifiée en intention de traiter.

Pour les études de la clairance du mucus, le rapport du dépôt de particules dans les régions centrales du poumon, en comparaison avec les régions périphériques (le rapport C: P), a été calculée pour chaque balayage du mucus dégagement. Les taux de mucus-dégagement 1 heures et 24 heures ont été calculées et comparées à l’utilisation de tests t appariés et non appariés, le cas échéant. L’effet des traitements de l’étude sur la clairance du mucus a également été testé par une analyse modèle mixte des trois composantes de la variance qui comprenait la visite d’étude, travail de groupe, et le rapport C: P comme variables explicatives. Les différences qui sont signalés comme significatifs ont été pris en charge par les deux méthodes statistiques.

Résultats

Caractéristiques démographiques

Sur les 29 patients qui ont subi le dépistage, 27 répondaient aux critères d’admissibilité et ont été inscrits. Trois sujets ont été retirés avant la randomisation en raison des exacerbations pulmonaires (deux patients) ou hyperkaliémie (un patient). Au départ, les groupes de traitement étaient comparables (tableau 1 Tableau 1 Caractéristiques des patients à l’inclusion.). Trois patients qui ont subi la randomisation n’a pas contribué données aux points d’extrémité traitement intervalle en raison d’événements indésirables et ne sont pas inclus dans l’analyse modifiée en intention de traiter. Ces événements comprennent une exacerbation pulmonaire (dans le groupe ayant reçu une solution saline hypertonique avec le placebo); la septicémie abdominale probable chez un patient souffrant d’immunosuppression après transplantation hépatique (dans le groupe ayant reçu une solution saline hypertonique avec l’amiloride); et une baisse de 18,6 pour cent dans le FEV1 deux heures après l’administration de la première dose de médicaments de l’étude (chez le groupe ayant reçu une solution saline hypertonique avec l’amiloride), qui est un critère prédéfini d’exclusion. D’autres événements indésirables ont été rares ou d’intensité légère (comme indiqué dans l’annexe supplémentaire).

Basal Mucus Clearance

La moyenne (± SE) d’une heure le taux de mucus-jeu, qui est dominé par la clairance grande des voies aériennes, ne différait pas significativement entre les patients atteints de fibrose kystique (9,3 ± 1,1 pour cent) et les contrôles (10,0 ± 1,7 pour cent) (différence moyenne, 0,6; 95 pour cent d’intervalle de confiance, -3,3 à 4,7;. P = 0,73) (figures 2A et 2B Figure 2 effet de l’étude des médicaments sur la glaire Clearance). Cependant, la clairance du mucus à 24 heures a été réduite chez les patients atteints de fibrose kystique, par rapport aux témoins (40,7 ± 2,5 vs 53,5 ± 2,8 pour cent, Plt; 0,001). Cette différence dans la mesure de 24 heures ne reflète pas le dépôt du traceur modifié, comme C: P moyenne (± SE) des rapports de dépôt de particules ne différait pas significativement entre les patients atteints de fibrose kystique (1,48 ± 0,05) et les contrôles (1,57 ± 0,06) (différence moyenne, 0,09; 95 pour cent intervalle de confiance, de -0,07 à 0,25; P = 0,26).

Effet de la solution saline hypertonique avec ou sans Amiloride

Baseline 1 heure taux mucus clairance et la clairance du mucus cumulatif à 24 heures (le jour 13) ne diffèrent pas dans les deux groupes de traitement (Figure 2). Le taux de mucus-jeu d’une heure qui a été mesuré immédiatement après la première dose de médicaments de l’étude (sur 15 jours) a été augmenté de façon significative par rapport à la ligne de base dans les deux groupes (p = 0,01 et p = 0,05 dans les groupes recevant une solution saline hypertonique avec amiloride et le placebo, respectivement) (figures 2A et 2B). Le taux de mucus-jeu d’une heure qui a été mesuré immédiatement après les médicaments de l’étude sur le dernier jour du traitement (au jour 28) a été similaire augmenté par rapport à la clairance du mucus basale, ce qui suggère aucune diminution dans les effets de pointe sur la clairance du mucus au cours de cette deux semaines la période (figures 2A et 2B).

Il y avait deux différences importantes dans les effets du régime de traitement sur la clairance du mucus pendant l’administration à long terme. Tout d’abord, l’évaluation de la durabilité de la clairance du mucus a révélé un taux de mucus de jeu beaucoup plus rapide d’une heure dans le groupe recevant une solution saline hypertonique avec le placebo que dans le groupe recevant une solution saline hypertonique avec amiloride (14,0 ± 2,0 vs 7,0 ± 1,5 pour cent, P = 0,02) (figure 2C). Cette différence est due au fait que seule une solution saline hypertonique avec le placebo a produit une augmentation soutenue (≥ 8 heures) dans la mesure de la durabilité de la clairance d’une heure de mucus (14,0 ± 2,0 pour cent) par rapport à celle de la mesure de base de la clairance du mucus (9,3 ± 1,6 pour cent P = 0,04) (figure 2C). Deuxièmement, bien que le taux de mucus-jeu 24 heures cumulatif n’a pas été significativement plus élevé dans le groupe ayant reçu une solution saline hypertonique avec un placebo à l’analyse de durabilité de mucus-jeu (différence moyenne, 4,6 pour cent; 95 pour cent intervalle de confiance, -5.9 à 15,1; P = 0,36), l’administration à long terme d’une solution saline hypertonique avec le placebo a augmenté le taux de 24 heures par rapport aux valeurs de prétraitement (P = 0,04), alors que l’administration à long terme d’une solution saline hypertonique avec amiloride n’a pas augmenté le taux (P = 0,49) (figure 2D).

Fonction pulmonaire

petits changements similaires dans la fonction pulmonaire ont été observées au cours de l’intervalle de référence dans les deux groupes de traitement (Figure 3 Figure 3: Effet de l’étude des médicaments sur la fonction pulmonaire.). Les variations en pourcentage absolue de la fonction pulmonaire pendant l’intervalle de traitement favorisé le groupe ayant reçu une solution saline hypertonique avec le placebo, mais ne sont pas significativement différentes (moyenne FEV1 la différence, de 4,7 pour cent; 95 pour cent d’intervalle de confiance, -1,3 à 10,6; P = 0,12; signifie FVC différence, de 1,8 pour cent; 95 pour cent de l’intervalle de confiance, -1,9 à 5,5; P = 0,23; signifie FEF25-75 la différence, 13,1 pour cent; 95 pour cent d’intervalle de confiance, -1,4 à 27,7; P = 0,07). Les augmentations absolues correspondantes dans FEV1 résultant du traitement était de 147 ± 39 ml pour le groupe recevant une solution saline hypertonique avec le placebo et 34 ± 66 ml pour le groupe recevant une solution saline hypertonique avec amiloride (différence moyenne, 113 ml; 95 pour cent d’intervalle de confiance, 271) à -44. Cependant, les comparaisons des changements dans la fonction pulmonaire pendant les intervalles de traitement et de référence ont révélé des améliorations significatives de la CVF (P = 0,05), FEV1 (P = 0,02), et FEF25-75 (P = 0,02) dans le groupe ayant reçu une solution saline hypertonique avec le placebo, mais aucune différence dans le groupe ayant reçu une solution saline hypertonique avec l’amiloride (P = 0,83, P = 0,23 et P = 0,55, respectivement) (figure 3). Aucune différence significative n’a été observée dans le RV: ratios TLC.

Qualité de vie

La moyenne (± SE) score des symptômes respiratoires, tel que mesuré après l’intervalle de traitement était significativement meilleure dans le groupe ayant reçu une solution saline hypertonique avec le placebo que dans le groupe ayant reçu une solution saline hypertonique avec amiloride (82,3 ± 3,1 vs 70,0 ± 3,1, P = 0,01 ). Une amélioration significative des symptômes respiratoires, mais une charge de travail ou plus lourd fardeau perçu lié à un traitement médical a également été observée dans une comparaison des scores au départ et pendant le traitement dans le groupe ayant reçu le placebo, mais pas dans le groupe qui a reçu amiloride (les résultats complets du questionnaire sont disponibles en l’annexe supplémentaire).

Sécurité et effets secondaires

Aucun événement indésirable grave lié au traitement a eu lieu. Moyenne (± SE) changements absolus dans FEV1 deux heures après l’administration du médicament à l’étude au jour 15 (0,85 ± 3,79 pour cent dans le groupe placebo et -2,47 ± 6,66 pour cent dans le groupe de l’amiloride) et le jour 28 (-0,55 ± 4,46 pour cent dans le groupe placebo et -1,39 ± 3,85 pour cent dans le groupe de l’amiloride) étaient petites et pas significativement différente entre les groupes. analyses chimiques du sérum, les valeurs hématologiques et les cultures d’expectorations quantitative (pour les bactéries totales et pseudomonas) n’a pas changé avec soit le traitement (voir l’annexe supplémentaire).

En réponse à Vitro solution saline hypertonique

L’addition de chlorure de sodium à la surface de la muqueuse des cultures epitheliales des voies respiratoires, simulant le dépôt de chlorure de sodium à 7 pour cent, 10 produit une augmentation beaucoup plus importante et plus durable dans le volume de liquide de surface des voies respiratoires dans les cultures des voies respiratoires chez des patients atteints de fibrose kystique que dans les cultures de contrôles (figures 4A et 4B Figure 4 Effets de la solution saline hypertonique avec ou sans amiloride sur la quantité de liquide de surface des voies respiratoires dans les épithéliums Cultured de patients atteints de fibrose kystique et des contrôles.). Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle la réponse soutenue des cultures provenant de patients atteints de fibrose kystique reflète l’absence du canal chlorure CFTR comme une voie d’absorption de sel transcellulaire. Les cultures témoins ont présenté une réponse considérablement augmenté le volume de liquide de surface des voies respiratoires à la provocation hypertonique lorsque prétraité avec un agent bloquant le chlorure CFTR canal (CFTRinh -172) ou en remplaçant le chlorure dans la solution hypertonique apicale avec un anion imperméant (figure 4B). Ces données indiquent que le transport à travers le chlorure CFTR est un facteur déterminant de la réponse dans le volume de liquide de surface des voies respiratoires à l’administration d’une solution saline hypertonique.

Inhibition de transépithélial Water Transport par Amiloride

La capacité d’une solution saline hypertonique pour produire des augmentations importantes et prolongées dans le volume de liquide de surface des voies respiratoires dans les cultures epitheliales des voies respiratoires des patients atteints de mucoviscidose a été nettement réduite par un prétraitement avec de l’amiloride (figures 4A et 4C). L’augmentation lente de la fluorescence séreuse en réponse à une solution hyperosmolaire mannitol apicale suggère que la réponse réduite dans le volume de liquide de surface des voies respiratoires à la solution saline hypertonique après amiloride prétraitement réfléchie d’un bloc d’écoulement d’eau transépithélial (figure 4D). Cet effet n’a pas été spécifique à épithéliums chez des patients atteints de fibrose kystique, puisque amiloride a également ralenti le débit d’eau par osmose dans le contrôle épithéliums; le taux d’augmentation de la fluorescence a été réduite de 74,6 ± 4,0 pour cent chez les témoins, par rapport à 89,8 ± 2,3 pour cent chez les patients atteints de fibrose kystique (P = 0,01).

L’action de l’amiloride pour bloquer la perméabilité à l’eau des voies aériennes a été encore caractérisé. Tout d’abord, la concentration inhibitrice à 50 pour cent (CI50 ) Pour l’inhibition de l’amiloride de perméabilité à l’eau était de 6 um, une valeur qui est moins efficace d’un facteur de 10 que celui pour l’inhibition du canal sodique épithélial. En second lieu, un site d’action cellulaire a été indiquée par des expériences dans lesquelles un agent bloquant des aquaporines cellulaires, le chlorure mercurique, le blocage mimé par l’amiloride de dilatation induite par une solution saline hypertonique de liquide de surface des voies respiratoires; amiloride inhibe également hypertonique cellulaire induite par le retrait de la solution saline. Enfin, le blocage de l’amiloride est le plan pharmacologique spécifique, comme un analogue qui inhibe plus fortement le canal épithélial de sodium (benzamil) était actif, tandis qu’un analogue plus spécifique de l’échangeur sodium-hydrogène (diméthylamiloride) n’a pas été (en plus des données in vitro sont disponibles dans l’annexe supplémentaire).

Discussion

Le traitement des patients qui ont la fibrose kystique avec une solution saline hypertonique inhalée après placebo a entraîné une augmentation soutenue du taux de mucus-jeu d’une heure et a été associée à une amélioration de la fonction pulmonaire et des symptômes respiratoires sur les valeurs de référence. En revanche, les patients qui ont été traités avec une solution saline hypertonique après amiloride eu aucune augmentation soutenue de la clairance du mucus et aucune amélioration de la fonction pulmonaire ou de symptômes respiratoires. L’efficacité relative du traitement par une solution saline hypertonique seule, par comparaison avec l’administration d’une solution saline hypertonique après le prétraitement avec l’amiloride, est contraire à l’hypothèse. Ces résultats ont soulevé deux questions: Pourquoi était l’effet d’une solution saline hypertonique sur la clairance du mucus de sorte prolongée chez les patients atteints de fibrose kystique par rapport aux témoins? 8 Et pourquoi amiloride émousser la capacité d’une solution saline hypertonique pour produire des augmentations durables de la clairance du mucus? Nous avons étudié ces questions dans les cultures des voies respiratoires en raison d’une liaison étanche entre le volume de liquide de surface des voies respiratoires et le transport de mucus a été démontrée dans ce système modèle. 1

L’administration d’une solution saline hypertonique in vitro a produit une augmentation plus importante et plus durable du volume des voies respiratoires liquide de surface dans les cultures provenant de patients atteints de fibrose kystique que dans des cultures provenant de témoins (Figures 4A et 4B). Le rôle de la protéine CFTR dans la dissipation de la concentration en sel élevée luminale qui est générée par le dépôt de solution saline hypertonique a été révélée avec le blocage pharmacologique de la protéine CFTR et des études chlorure de remplacement (figure 4B). La prolongation résultant d’une force d’entraînement osmotique attire plus d’eau sur la surface des voies respiratoires chez les patients atteints de fibrose kystique, augmenter le volume de liquide de surface des voies respiratoires, et de produire une augmentation soutenue de la clairance du mucus.

L’effet de l’amiloride en émoussant amélioration clinique avec une solution saline hypertonique peut également être expliquée par des effets sur le volume de liquide de surface des voies respiratoires. Des expériences in vitro ont révélé une diminution marquée de l’expansion des voies aériennes liquide de surface en réponse à l’administration d’une solution saline hypertonique après un prétraitement avec de l’amiloride (figure 4C) en raison du blocage de apicale perméabilité à l’eau de la membrane (figure 4D et l’annexe supplémentaire). En conséquence, l’administration d’une solution saline hypertonique avec amiloride peut augmenter la tonicité du liquide de surface des voies respiratoires, ce qui par effet électrostatique sur les mucines peut expliquer l’augmentation aiguë de la clairance du mucus. 17,18 Il peut également limiter l’expansion du volume de liquide de surface des voies respiratoires, ce qui empêche l’augmentation soutenue de la clairance du mucus et l’amélioration de la fonction pulmonaire observée avec une solution saline hypertonique seul.

Dans un autre article dans ce numéro de la Journal, Elkins et al. 19 a également observé une légère amélioration de la fonction pulmonaire avec une solution saline hypertonique inhalée mais observé une diminution frappante des exacerbations pulmonaires. Nous proposons que la solution saline hypertonique produit soutenue hydratation de la surface des voies respiratoires nécessaire pour dégager le mucus retenu, mais son efficacité est limitée par son incapacité à atteindre de nombreux obstruction des voies respiratoires, comme en témoigne l’augmentation résultante modérée du VEMS1. 19 En revanche, la prestation efficace de solution saline hypertonique à relativement toute obstruction des voies respiratoires produit supranormaux 1 heure taux mucus dédouanement et cumulatifs améliorés 24 heures taux de mucus dédouanement. Nous pensons que l’augmentation durable de la clairance du mucus protégé régions pulmonaires relativement toute obstruction des insultes exogènes (par exemple, les infections virales 20,21) que la clairance du mucus lent et par conséquent favorisent la propagation intrapulmonaire d’une infection bactérienne ou le développement de nouvelles obstruction de mucus, ce qui explique la grande réduction du taux d’exacerbation observée par Elkins et al.

En résumé, l’inhalation de solution saline hypertonique quatre fois par jour fournit une modeste amélioration de la fonction pulmonaire et des symptômes respiratoires sans effets indésirables importants. Sur la base d’études des epitheliums des voies respiratoires in vitro, il semble probable que le mécanisme d’action d’une solution saline hypertonique est de fournir une hydratation à long terme des surfaces des voies aériennes et de favoriser une augmentation soutenue de la clairance du mucus. Cette étude souligne un rôle thérapeutique essentiel pour la restauration de l’hydratation des surfaces des voies respiratoires chez les patients atteints de fibrose kystique et suggère que les mesures de la clairance du mucus durable peuvent servir comme un résultat substitut utile pour le développement futur de la drogue.

Soutenu par une subvention (DONALD00A0, le Dr Donaldson) de la Cystic Fibrosis Foundation, par National Institutes of Health (NIH) des subventions (1K08 HL68617, P50-HL060280, et 5-P01-HL34322), et par une subvention du NIH (RR00046 ) du programme clinique Centre de recherche général de la Division des ressources de recherche.

Drs. rapport Knowles et Boucher après avoir reçu des honoraires de consultation de Inspire Pharmaceuticals et ayant des participations dans Inspire Pharmaceuticals et Sciences Parion. rapporte le Dr Boucher ayant une participation dans Respirics. Le Dr Boucher a été nommé co-inventeur sur un brevet pour poudre sèche amiloride, qui a ensuite été autorisé à Sciences Parion. Il détient également plusieurs autres brevets sur des composés destinés à traiter les maladies pulmonaires. Aucun autre conflit d’intérêt pertinent à cet article a été signalé.

Drs. Donaldson et Bennett ont contribué également à cet article.

Nous sommes redevables aux Drs. Paul Stewart et Lisa Lavange du Département de biostatistique à l’Université de North Carolina School of Public Health, qui a fourni un soutien biostatistique pour cette étude; Ashley Kairalla et Douglas Parker pour la coordination de la recherche; Lisa Brown de l’aide pour la préparation du manuscrit; et Pari Respiratory Equipment pour fournir des nébuliseurs et des compresseurs utilisés dans cette étude.

Source d’information

De l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill Cystic Fibrosis Research and Treatment Center (S.H.D. W.D.B. M.R.K. R.T. R.C.B.) et le Centre de médecine environnementale, l’asthme et de biologie du poumon (W.D.B. K.L.Z.) – à la fois à Chapel Hill.

Adresse demandes de réimpression au Dr Donaldson à 6019 Thurston Bowles Bldg. CB # 7248, Université de Caroline du Nord à Chapel Hill Centre de recherche et de traitement, Chapel Hill, NC 27599, ou au scott_donaldson@med.unc.edu.

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