JCI – Pathogenesis of … chronique

JCI - Pathogenesis of ... chronique

Pathogenèse de la maladie pulmonaire obstructive chronique

1 programme Dans la recherche translationnelle Lung, Division des sciences et pulmonaires Critical Care Medicine, Département de médecine, Université du Colorado School of Medicine, Denver, Colorado, États-Unis. 2 Division de l’pulmonaire et Critical Care Medicine, Département de médecine, et 3 Richard L. Roudebush Veteran Affairs Medical Center, Université de l’Indiana, Indianapolis, Indiana.

Adresse de correspondance: Rubin M. Tuder, programme Dans translationnelle Lung Research, Division des sciences et pulmonaires Critical Care Medicine, Département de médecine, Université du Colorado à Denver, School of Medicine, 12700 East 19th Avenue, Complexe de recherche 2, Aurora, Colorado, ETATS-UNIS. Téléphone: 303.724.6062; Fax: 303.724.6042; E-mail: Rubin.Tuder@ucdenver.edu.

1 programme Dans la recherche translationnelle Lung, Division des sciences et pulmonaires Critical Care Medicine, Département de médecine, Université du Colorado School of Medicine, Denver, Colorado, États-Unis. 2 Division de l’pulmonaire et Critical Care Medicine, Département de médecine, et 3 Richard L. Roudebush Veteran Affairs Medical Center, Université de l’Indiana, Indianapolis, Indiana.

Adresse de correspondance: Rubin M. Tuder, programme Dans translationnelle Lung Research, Division des sciences et pulmonaires Critical Care Medicine, Département de médecine, Université du Colorado à Denver, School of Medicine, 12700 East 19th Avenue, Complexe de recherche 2, Aurora, Colorado, ETATS-UNIS. Téléphone: 303.724.6062; Fax: 303.724.6042; E-mail: Rubin.Tuder@ucdenver.edu.

D’ABORD Publié le 1er Août 2012 – Le Plus d’infos

Publié dans le volume de de 122, numéro 8 (1 Août 2012) Fréquence
J Clin Invest. 2012; 122 (8): 2749-2755. doi: 10,1172 / JCI60324. 

Droits d’auteur &# 169; 2012, La Société américaine verser la clinique Recherche.

Publié 1 Août 2012

L’Épidémie actuelle de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) juin non de charge de produit de soins de santé Dans le monde entier, se rapprochant de Celui par les Maladies Infectieuses requiert imposé requiert transmissibles. La maladie de La MPOC est un, avec des phénotypes Intermédiaires et Cliniques Variés. Cet examen traite de la pathogenèse de la MPOC, avec un accent sur l’emphysème Particulier, la base sur la la notion du Qui implique des lésions pulmonaires Ethic de l’initiation (par l’exposition à la fumée de cigarette, les polluants et les agents infectieux), la progression et la consolidation. Les lésions tissulaires des interactions complexes entre des implique le chier le stress oxydatif, l’inflammation, la matrice extracellulaire et protéolyse apoptotique et la mort cellulaire autophagique. Les DOMMAGES aux Poumons par la fumée de cigarette conduit FINALEMENT à l’auto-propagation des Processus, Ce Qui entraine des modifications macromoléculaires et structurelles – caractéristiques similaires à Ceux Observer dans le Vieillissement.

Les maladies Liées au tabac, y compris la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), representent 3,7% de la rechargeur Mondiale des Annees de vie ajustées sur l’incapacité (DALY), juin de mesure d’Annees perte de vie en bonne santé (1). Tabagisme, la consommation excessive d’alcool et Une mauvaise alimentation et l’inactivité physique contribuent à la Plupart maladies évitables non transmissibles. CÉS maladies devraient Imposer des frais de juin Mondiale de 47 milliards $ de dollars Pour la Santé en 2030. En revanche, il ne coûte que 0,40 $ par personne par non versez Mettre en œuvre le programme non Vasant Ë prevenir les maladies Liées au tobacco Qui a le potentiel de Sauver des 25-30 millions de DALY (1). la nature de l’évitable de du Malgré, la Prévalence croissante, l’incidence que la troisième Causer la mort aux États-Unis DEPUIS 2008, et les Couts socio-Economiques (1) appellent à dés efforts de recherche Améliorer la énergiques versez Compréhension et, en fin de Compte, la gestion de la MPOC.

Selon la définition générique de «diminution de flux d’air Qui ne sont pas Totalement Reversibles » classiquement mesurée par le volume de de expiratoire forcé en juin seconde (VEMS1 ), La BCPS non spectre Un de manifestations Cliniques, Ce Qui affecte le phénotypage PRECIS diagnostic des patients AINSI Que la conception et la validation de des thérapies Efficaces (2). Les manifestations Cliniques TYPIQUES du syndrome de la BCPS sont la bronchite chronique, maladie inflammatoire juin des Voies Aériennes grande et le remodelage et l’emphysème, juin maladie des Voies respiratoires et distale parenchyme pulmonaire Qui se manifeste par de juin perte de surface d’échange de gaz. BCPS diminue la qualité de vie des patients en raison de l’essoufflement et juin toux chronique productive, qui-peut évoluer au cours des Années à hypoxémie chronique et / ous juin insuffisance respiratoire hypercarbic. En outré, des manifestations systémiques de la BPCO dit Que l’inflammation systémique, les altérations du métabolisme, les Evenements cardio-Vasculaires, Le Cancer et contribuent A la Mort prématurée de patients CES.

Cet examen a rencontre l’accent sur des idees pathogéniques Récentes et les enquêtes Emergentes Dans la nature complexe et chronique de la MPOC (tableau 1). efforts CÉS Ont l’avantage de fournir Dans la fenêtre juin biologie du poumon, l’incidence non avec, plus grande Dans la Compréhension d’Autres maladies pulmonaires non Liées au tabac.

Les niveaux de Complexité de la MPOC

La fumée de tabac Reste la principale cause de de de la MPOC Dans le monde entier. Etant Donné Que la fumée de cigarette contient des Milliers D’agents nocifs (3), le fils ne peut Pouvoir pathogène Pas Être rigoureusement Etudie non composé à la foie. Mis à part la nicotine, des métaux LOURDS ET des substances cancérogènes, la fumée de tabac conduit à une exposition aux oxydants Importante. Ceux-ci comprennent des Groupes alkyle, alcoyle, et les Radicaux libres Organiques peroxyle (Ce Qui la peroxydation des compositions provoquent lipides), α, des aldéhydes ß-insaturés (dit Que l’acroléine et le crotonaldéhyde, Qui provoquent la carbonylation des Protéines et la perte de sulfhydryle) et le superoxyde, le N2 O, et l’oxyde nitrique (CE qui-peut le peroxynitrite Générer, Menant à la formation de dityrosine et / ou 3-nitrotyrosine) (4).

Alors Que la Plupart des études à Moyen Ontario Adresse des reponses organismales Un long terme à la fumée de cigarette, non aperçu des reponses immediates d’accueil à l’inhalation des Composants et Toxiques oxydantes de la fumée ont été Limités (Figure 1). Tant chez l’homme (5) et chez les rongeurs (6), les compositions provoquent de la fumée de tabac Airway reponses inflammatoires Dans les minutes ous les heures d’exposition. L’juin des premières manifestations est une Brèche dans la fonction barrière vasculaire et des Respiratoires Voies (7), avec le recrutement rapide des cellules circulantes inflammatoires DANS LES Poumons (8). En effet, les oxydants Présents Dans le déclencheur de la fumée de cigarette, des reponses inflammatoires de NF-kB-dépendante (9). La réponse inflammatoire aiguë Semble Être de nature transitoire et médiée par le NF-kB, contrecarrée par les réseaux de régulation Probablement Qui amortissent les reponses NF-kB-dépendant (10). Paradoxalement, le NF-kB peut également Participer à la protection contre la fumée de cigarette, Que la perte de fonction de la sous-unité p50 de NF-kB de AUGMENTE les reponses inflammatoires de la fumée de cigarette (11).

facteurs pathogéniques en fonction de Organisés leur rôle Dans l’initiation, la progression et la consolidation de l’emphysème. (UNE ) Initiation: agents des Environnementaux déclenchent de la réactions cellule hôte, élargisse- Dominé par l’inflammation et le stress oxydatif le le. RTP801 est actif par la fumée de cigarette, en grande partie due à des oxydants, La Médiation des reponses inflammatoires, le le stress oxydatif, et la mort des cellules alvéolaires. Amortit ET PAMP Présents dans le tabac ous de générées Façon endogène en PEUVENT Améliorer OUTRE les reponses pathologiques. Nrf2, en juin Activant multitude de Médiateurs antioxydantes, protège les Poumons et peut les favoriser Processus de réparation des Poumons. (B ) Progression: La fumée de cigarette Perturbé l’entretien alvéolaire, Ce Qui déclenche l’apoptose et l’autophagie; En outré, des oxydants Contenus dans le tabac et les cellules inflammatoires et alvéolaires Actives conduisent à la protéolyse de la matrice extracellulaire, Ce Qui Amélioré encore l’inflammation et favoriser juin boucle de rétroaction avec l’apoptose. Plusieurs interactions de Entre les CES sont facilitées par la diminution Juin de l’expression de facteurs trophiques / entretien et de Médiateurs de destruction endogènes ALVEOLAIRE, y compris céramide et EMAPII. (C ) Consolidation: Au fil des Décennies d’exposition à la fumée de cigarette et des Amplificateurs endogènes Processus destructeurs, IL y A Le Vieillissement Pulmonaire progressive, Avec des auto-inflammatoires stimuli Generes des auto-nominale Antigène UO des agents microbiens / viraux. CELLULES TH17-Positifs, Qui sont augmentés Chez Les patients de BCPS atteints, PEUVENT Servir de médiateur du Processus de l’auto-immunité. DOMMAGES macromoléculaire peut conduire à l’érosion progressive des télomères et l’activation de p21 CIP1 / WAF1 / SDI1 dans le cadre de la réponse de la sénescence cellulaire, Qui, ensemble, PEUVENT conduire à non poumon blessé terminale.

Des études Récentes Ont impliqué Des réponses de l’hôte à l’augmentation de la lésion pulmonaire par la fumée de cigarette. Par exemple, la fumée de cigarette synthase inductible actif de l’oxyde nitrique, conduisant choix choix à la Production d’oxydants, raconte Que le peroxynitrite (ONOO -), Qui était Liée à juin lésion alvéolaire due à la fumée de cigarette (12) . Un autre médiateur endogène de lésion cellulaire et l’inflammation cooptée DANS LES REPONSES pulmonaires précoces à la fumée de cigarette est le peptide produit de dégradation du collagène proline-glycine-proline (PGP), Qui engage les Récepteurs CXCR2 des neutrophiles, amplifiant l AINSI ‘inflammation par la Initiale induite fumée-cigarette (13). En outré, le LPS Dans les cigarettes PEUVENT activer les cellules exprimant TLR4 Dans les Poumons, conduisant à l’activation des reponses de NF-kB (14). Cependant, le rôle de TLR4 est complexe et potentiellement paradoxal; son absence conduit à l’emphysème spontanée chez la souris knock-out Qui montrent juin augmentation la production de la d’oxydante Dans les cellules endothéliales des capillaires pulmonaires par l’activation de la NADPH oxydase 3 (15).

Des Recherches Récentes ont Révélé Que les Capteurs organismales de contrainte pourraient Controler la Façon précoce les Réponses pulmonaires contrôlent tout dommage ultérieur à la fumée de cigarette. RTP801 (par l’ADN des dommages-codée transcription inductible 4 [Ddit4 ] Gène) est un par molécule induite le contrainte (16) Qui médie l’apoptose et le AUGMENTE le le stress oxydatif (17) tout en inhibant la Croissance et la prolifération cellulaire en bloquant la signalisation de mTOR (18). La fumée de cigarette AUGMENTE l’expression de RTP801 du poumon, en Grande Partie du II epitheliales de cellules de type, où Il était à la foie et Nécessaire Suffisante Pour l’activation de NF-kB (6). Les souris dépourvues de RTP801 étaient Complètement protégés contre la fumée de cigarette induit l’inflammation aiguë, l’apoptose, et redingote, contre le Développement de l’emphysème après 6 mois d’exposition (6). CES RESULTATS indiquent non clé de rôle de cette Inaugurations de la protéine de réponse au stress et en Particulier fils effet inhibiteur sur la voie mTOR, évoquant rôle non thérapeutique potentiel versez la modulation de la signalisation de mTOR Dans la modification de la réponse précoce à la fumée exposition de cigarettes de (6).

Le facteur de transcription Nrf2 antioxydante maître était impliqué recemment Dans un grand éventail de reponses pulmonaires impliqués im- dans le déclenchement et la progression des lésions pulmonaires Cotisations à la fumée de cigarette. Contrôle de Nrf2, plus de 100 gènes impliqués Dans les défenses antioxydantes, la désintoxication et la physiologie cellulaire (19). Les souris dépourvues de Nrf2 à l’montrent juin inflammation du accumuler sensibilité par exposition poumon à la fumée de cigarette aiguë, Ontario upregulated expression RTP801, et une exposition chronique montrent aussi à l’juin Courent des susceptibilité cellules alvéolaires et apoptose le Développement de l ’emphysème (20).

Le Stade de la progression de la lésion alvéolaire juin tenue la Plupart des efforts de recherche dans le domaine de la MPOC (figure 1). DEPUIS Ainsi de 30 ans, l’initiation et la progression sont Liés à la matrice extracellulaire protéolyse, dont La DÉGRADATION De L’élastine les élastases, en Grande partie inflammatoires de la Source de Cellules nominale. La clé de ce modèle ont été découvertes marquantes de l’emphysème chez les d’alpha1-antitrypsine le déficient des patients (21) et l’induction de l’emphysème instillation par intratrachéale d’élastase pancréatique (22), AINSI Que la constatation SELON Laquelle des souris MMP-12 déficient Sont résistants à fumée provoquée par emphysème non cigarette de la souris (23). Alors Que la protéolyse de la matrice extracellulaire est un centre Événement Dans l’emphysème, il est évident Qu’il ne peut PAS la Complexité Tentatives de viol de la destruction alvéolaire dans le BCPS.

Une image en plus de complexe des Mécanismes de destruction à l’alvéolaire conduisant emphysème non Emerge au cours des 12 Dernières Années. A la Base de solutions de rechange de la découverte de Déterminants Moléculaires ET des destructeurs Processus était le concept de de rappel Important simple, Que Le poumon Nécessite l’ONU Entretien de structures en continu, y compris Ses LORs des Blessures (24. 25). Variabilité de la capacité d’ONU à individu MAINTENIR la structure de de du poumon et favoriser la réparation peut le -25% de tentatives de viol Osée de 20% Qué les Fumeurs ont dé développer la BCPS, AINSI Que la raison versez les patients DIFFERENTS Laquelle Dans leur phénotypes grandement Cliniques et la gravité de la maladie et de la progression. Ce concept a été vérifiée Dans plusieurs modeles d’emphysème (26) et, bien QU’A non niveau descriptif, appuyée des Études de Dans des échantillons de poumon d’Êtres Humains atteints de BPCO Qui démontrent juin expression par altérée de Plongeurs facteurs trophiques / entretien , y compris le VEGF (27), la signalisation Wnt les Composants (28) et l’adiponectine (29). Ce concept de de peut également appliquer les Mécanismes sous-jacents Menant à la disparition recemment decrit des Voies Aériennes Terminales dans le BCPS (30).

Pensons Nous Que les Mécanismes impliqués Dans l’étape de la progression de la MPOC peut être dans la production Nettement phénotypes Engagée de la maladie intermédiaire et variables de pertinents cliniquement Que l’emphysème Telles, maladie chronique des Respiratoires juin Voies (y compris la bronchite chronique et la bronchiolite) et systémique juin maladie.

Emphysème. En plus de un D’une Meilleure élastolyse du poumon, de la défaillance du programme de l’entretien du poumon dans le parenchyme par rapport à distale la bronchiole terminale conduit à juin perte de cellules alvéolaires par apoptose Dans l’emphysème. Le rôle de l’apoptose a été Testée Directement Dans des Modèles murins de l’emphysème induit par Une perte de la fonction du VEGF; CES Modèles de Dans, les Inhibiteurs de caspases conservent l’intégrité des septums alvéolaires (27. 31). Alimentée par l’identification des cellules apoptotiques un AUGMENTE dans le parenchyme des Poumons Humains d’emphysème (32), plusieurs Études mécanistiques des Pilotes ET des conséquences en aval de cette forme de mort cellulaire régulée en Ontario Emerge. Bien Qu’il Reste constant Quelle cellule structurelle de l’alvéole dirige le Processus de destruction alvéolaire, il était ÉTABLI QUE (a) l’apoptose des cellules epitheliales et les Deux endothéliales se produit DANS LES MODELES de l’emphysème (20. 27 . 33), (b) l’instillation dIRECTE ous juin surexpression DANS LES Poumons des molécules d’effecteurs apoptotiques induit Elargissement de l’espace aérien transitoire (33-36), et (c) l’induction de l’apoptose Spécifique poumon microvasculaire des cellules endothéliales est Suffisante Verser non provoquer Qui phénotype Rappelle la cigarette emphysème induit par la fumée, y compris l’afflux de cellules inflammatoires (37).

L’induction de la mort cellulaire Dans les cellules du parenchyme pulmonaire structurelles (epitheliales, endothéliales et les cellules fibroblastiques Eventuellement septum) en réponse à la fumée de cigarette peuvent être Liée à juin perte de facteurs de croissance, oxydative Traumatismes Liés au stress, ous de réponse Au intracellulaire Le contrainte imposez expositions requiert NOCIF nominale (par exemple de contrainte ER, ref 38; .. ous à l’ADN DOMMAGES, ref 39). Le Résultat définitif de bureaux Processus peut Varier en fonction du type de cellule de de; contrairement aux petites Voies Aériennes OÜ des cellules epitheliales ous endothéliales alvéolaire, les macrophages alvéolaires, plus résistants sont à l’Nettement effet apoptotique de l’exposition à la fumée de cigarette directe céramides unité d’organisation pro-apoptotiques (40. 41), en grande partie attribuable à l’augmentation de juin Akt et l’augmentation de l’activité de céramidase (42). De plus, les cellules pulmonaires PEUVENT Répondre à l’bénisseur en activant les Mécanismes pro-survie dit Que l’autophagie, juin réponse déclenchée par la famine généralement. les cellules epitheliales pulmonaires (43), les cellules endothéliales (44), les fibroblastes (45) et les macrophages alvéolaires (40. 45) Tous répondent à l’exposition à la fumée de cigarette en juin de autophagie initiant signalisation. Les Données Actuelles suggèrent Que la persistance anormale d’Une Telle signalisation ous de l’impossibilité d’Achever le programme de l’ONU autophagique peut augmenter le physiologique le le stress cellulaire tel que le le le stress du RE, conduisant à l’activation des caspases et l’apoptose Dans les Poumons malades (40. 44. 46).

L’Enquête Sur Les Interactions Entre les Événements en amont et en aval Liées à l’apoptose des cellules alvéolaires LORs de l’emphysème apparition et la progression d’ONU conduit à la conclusion principale de boucles d’auto-amplification des Blessures impliquant l ‘apoptose, le le le stress oxydatif et l’inflammation (3-5). Ce concept peut la progression de tentatives de viol la maladie, l’Arrêt du Malgré de l’Exposition aux initiateurs nocifs raconte Que le tabagisme (47). Paradigmatique de ceci est la régulation de l’interaction positive de sphingolipides pro-apoptotiques Dans les cellules alvéolaires, y compris les céramides. Céramides, Qui sont induites par la fumée de cigarette Directement ous en raison indirectement de la privation de VEGF ous le le le stress oxydatif, l’apoptose des cellules alvéolaires provoquent structurelles, auto-amplificateur leur propre synthèse d’paracrine juin Manière, augmenter le le le stress oxydatif, l’inflammation provoquent juin à l’activation des protéases de la matrice extracellulaire, ET älterer la clairance des Cellules apoptotiques Par les macrophages alvéolaires pulmonaires (33. 35. 41. 48). caspases effectrices Telles Que la caspase-3 et élastases à leur protéolyse endothéliale PEUVENT visiter monocytes activer protéine d’activation II (EMAPII), Qui a double action juin Dans le poumon, Ce Qui endothéliale l’Apoptose compositions provoquent caspase-dépendante cellule Que AINSI l ‘inflammation par CXCR3 des monocytes chemoattraction personne à charge et l’activation (36). interactions IL EXISTE d’Autres POSITIFS Entre les protéases de la matrice extracellulaire, par exemple Entre la cathepsine S et l’apoptose des cellules alvéolaires (49), et Entre l’apoptose des cellules alvéolaires et le le le stress oxydatif (50).

Il y a plus de Preuves Que l’inflammation pulmonaire et systémique, les Evenements clés de la MPOC, Changeur peut Dans la nature Que la Progrez maladie. Comme mentionné ci-dessus, l’activation des Cellules inflammatoires et L’afflux PEUVENT Être Les exploités des Mécanismes DIFFERENTS nominale Dans Les phases ultérieures de la maladie, lorsque Moléculaire MOTIF (PAMP entraine-driven) les Processus de micro-organismes Pathogènes Associes ( voir ci-dessous), l’homéostasie apoptotique anormale (un Taux apoptotique supérieur à le Taux de clairance des cellules mortes par efferocytosis ;. réf 51), et les reponses auto-immuns en deviennent AINSI preuve Dans l’inflammation impliqués (52. 53). dysrégulation épigénétique peut contribuer à l’activation de cytokines excessives et de juin chimiokines pro-inflammatoires et de la résistance des STEROIDES (54. 55). Le programme d’entretien du poumon est érodé LORs de l’exposition à la fumée chronique, les cellules inflammatoires, y compris les neutrophiles, les macrophages et les lymphocytes PEUVENT modificateur leur phénotype. Par exemple, les macrophages Basculer vers PEUVENT phénotype non M2, Ce Qui limite potentiellement l’inflammation et la fibrose encore l’amélioration de l’affaiblissement de leurs fonctions anti-bactériens (56). Le concept de l’évolution de de phénotype inflammatoire au cours de la BPCO est également soutenue par des études d’implication des lymphocytes dans la maladie. Différentes populations de lymphocytes secouriste à la destruction PEUVENT alvéolaire; la présence de cellules CD8 était associee à juin Gravité de La maladie (57) ET des Cellules oligoclonales CD4 étaient détectées Dans les Poumons atteints de BPCO pointe (58), Ce Qui a suggéré la participation de leur à des réactions auto-immunes Dans la phase de de de consolidation de la BPCO. Les cellules NK, Qui accumulent aussi l’augmentation du juin Nombre DANS LES Poumons atteints de BPCO, PEUVENT entrainer Une apoptose des cellules par l’intermédiaire alvéolaire diaphonie correspondant aux cellules de l’épithélium pulmonaire ligands NKGD2 (59).

En OUTRE, les infections bactériennes et Virales, les Amène les plus de un Fréquentes d’exacerbation chez les patients atteints de BPCO et juin la causer majeure de mortalité et de détérioration pulmonaire, PEUVENT Affecter Profondément la nature de la réponse immunitaire dans le poumon. Les agents infectieux, par l’intermédiaire de PAMP, PEUVENT embaucheur des Récepteurs Spécifiques, Réponses de l’hôte initiant Qui conduisent à l’amplification de lésion alvéolaire. Le dysfonctionnement de Nrf2 chez les patients de signalisation de BCPS (60) peut la clairance des bactéries compromettre (61). virus le de la grippe, la cause de de juin commune des exacerbations aiguës, peut en synergie avec la paire La Fumée de cigarettes de reponses via l’activation du gène inductible-1 (RIG-1) Système d’hélicase de l’acide rétinoïque . En effet, les virus à ARN à double brin (par exemple le virus de la grippe), la signalisation activer innée, aboutissant à l’activation de l’interféron facteur 3 de régulation et -7 (IRF-3 et -7) et l ‘induction subséquente de gènes antiviraux, y compris le NF-kB. Ce Processus a été élégamment décrite par des études Utilisant le mimétique d’à double brin ARN, l’acide polyinosinique-polycytidylique (poly [I: C]) (62). Le poly (I: C) coopère avec la fumée de cigarette Verser activer le / MAVS / PKR / IL-18 voie RIG-1, Ce Qui compositions provoquent la mort cellulaire alvéolaire excessive, juin inflammation et accéléré et plus emphysème Étendue (62) . CES VOIES PEUVENT Interagir Avec Les modéles de Moléculaires qu’associé endogènes de danger (Damps), dit Que la mobilité haute zone de groupe 1, versez les amplificateur nominale La Fumée REPONSES Au Debut de cigarettes induites (63). Même de la dissolution en peptides chimiotactiques la destruction Pendentif alvéolaire AUGMENTE Encore les indépendamment de l’exposition au tabac de de Réponses en cours (64).

Maladie des Voies respiratoires. Grands et petits (lt; 2 mm de diamètre) Voies respiratoires Sont des lieux de Centraux de la maladie Dans la BPCO. Alors Que les grandes Voies Aériennes subissent l’inflammation chronique avec juin la production excessive de mucus juin, les petites Voies respiratoires par des sont entourés cellules inflammatoires et le mur et fibrose Presentent accumulation de mucus juin intraluminal (65). La découverte Que la fumée de cigarette inhibé Directement la fonction CFTR (66) fournit non privilège non mécanique Entre le tabagisme et la sécrétion de mucus anormale par les cellules epitheliales des Voies Aériennes et suggéré pathogéniques des Voies Partagées entre MPOC et la maladie chronique des de Voies Respiratoires fibrose kystique. Semblable à Une Autre maladie commune Respiratoires Chronique des Voies, l’asthme, la MPOC Voies respiratoires exposition VEGF accumulent ET IL-13 niveaux, Qui contribuent à juin hyperplasie des glandes muqueuses et hyperréactivité bronchique des muscles lisses (67). Il est Intéressant de Noter Que le phénotype de la bronchite chronique de la MPOC chez l’homme se caractérisé juin augmentation de VEGF Dans aériennes les Grandes Voies, TANDIS Que Dans l’emphysème: il y a Un manque de VEGF dans le parenchyme pulmonaire de (6 – 8). En outré, les petites Voies Aériennes en MPOC semblent Présentateur des Mécanismes de remodelage uniques. En effet, l’inhibition de EMAPII petite Respiratoires Voies atténué, maîs pas grand remodelage des Voies Aériennes chez les souris exposées de Façon chronique à la fumée de cigarette (36). En outré, À la foie DU TGF-ß et L’IL-1β étaient PROPOSER COMME Médiateurs important de remodelage des Voies Aériennes Dans des explants de la MPOC (68). Des études Récentes Ont Révélé Que les petites Voies Aériennes PEUVENT même Disparaître, plus Tôt Que les alvéoles environnants (30), fournissant non commun phénotypique avec Celle qui resulte des Processus destructeurs Qui se produisent Dans l’emphysème. Le rôle mécanistique du TGF-β initialement suggéré Dans l’ex vivo des Modèles (68) a été recemment soutenu par les Effets bénéfiques de l’anticorps anti-TGF-ß ous de l’inhibition du TGF-β avec le récepteur de l ‘ angiotensine inhibiteur de losartan à la foie sur le remodelage des Voies aériennes et de l’Elargissement de l’espace aérien due à la fumée de cigarette (69). De même, à la foie l’inhibition moléculaire et pharmacologique de l’IL-1β signalisation atténué le remodelage des Voies Aériennes et les niveaux d’acide hyaluronique extracellulaire LORs de l’exposition à la fumée de cigarette (70).

Cancer du poumon. Il existe des Preuves à la foie juin prolifération active des cellules et l’apoptose Dans les Poumons atteints de BPCO, et le Reste de la prolifération cellulaire à mort peut Être une mesure de (insuffisant) de réparation Dans l’emphysème (71). Cependant, juin proliférative de réponse Dans les cellules epitheliales des Voies respiratoires exposées à la fumée de cigarette (72) peut être indésirable. Lorsqu’il est combinons avec Les Propriétés initiation du cancer de tabac, CES Événements PEUVENT sous-tendre les Effets favorisant le cancer de l’inflammation induite par la fumée-cigarette (73). L’accumulation de dommages macromoléculaire au cours de la BCPS pourrait être aussi l’association de tentatives de viol, plus en plus de de le cancer Entre association du poumon et association reconnue l’emphysème (74).

Les manifestations systémiques. Les Processus pathogéniques Spécifiques au poumon décrits ci-dessus PEUVENT FACTURES Être à l’ONU d’dysfonctionnement non ARCADY systémique, Comme Le Poumon Përmet Le Passage d’oxydants dans le courant sanguin de (75). dysfonction ventriculaire droite due à l’hypertension artérielle pulmonaire peut se juin en raison de Produire constraints et oxydatif nitrosatif, Avec Une expression de vasodilatateurs Réduite dans le BCPS (12. 76-78). exposition prolongée à la fumée de cigarette en Ontario non sur la progénitrices hématopoïétiques effet inhibiteur moelle osseuse Nombre de cellules et la fonction de cyclisme (79. 80), l’incidence non sur les Mécanismes de réparation défavorable pulmonaire dans le BCPS. Enfin, juin atrophique du muscle squelettique et juin diminution de l’activité physique, Qui sont les comorbidités Principales Dans la BPCO, étaient Liés à la foie augmentation de l’apoptose et juin diminution juin de la régénération vasculaire (81. 82).

BCPS peut Progresser chez les patients, l’arrêt du Malgré du tabac, Qui Remet en question la notion d’ONU privilège non l’exposition directe de l’Entre permanente à la fumée de cigarette et la maladie. Ceci est la progression parallèle à la persistance des reponses inflammatoires (83), Ce Qui a suggéré Que des Mécanismes supplementaires doivent Tenir Compte de la consolidation de la maladie chez des hôtes Génétiquement sensibles, après des Décennies de tabagisme actif Souvent (figure 1). Ce changement Dans la nature de l’inflammation Dans le cours de la maladie par le est accentuée caractère provisoire de l’activation de NF-kB Dans Les Poumons Chez les rongeurs exposés à la fumée de cigarette (84). Deux Paradigmes Ont Emerge observations Sie Pourrait Expliquer de CES CERTAINES: autoimmunité (52) et le Vieillissement du poumon (85). CES RÉSULTATS PEUVENT découler de l’Atteinte des Poumons profonde alvéolaire (39) et remodelage des Voies Aériennes Imposées Par l’exposition à la fumée de cigarette et le bombardement par chronique des Médiateurs endogènes de l’inflammation et des lésions des cellules. Comprendre le mécanisme de ce pourrait être la persistance Avoir l’incidence non sur la conception et la mise considérable en œuvre des thérapies régénératrices.

Il est concevable Que la MPOC DEVIENT Au fil du temps auto-juin maladie inflammatoire, impliquant L’inflammasome ET Eventuellement cytokines apparentées. La fumée de cigarette actif le Inflammasome Dans les Poumons de souris, impliquant l’ATP et son récepteur purinergique P2X7 du récepteur (86). NLpr-3 activation de la caspase-1 (87) à l’augmentation de juin conduirait l’IL-1β (70) et l’IL-18 (62), ne pas les Deux étaient représentés à participer a des Modèles expérimentaux de l ‘ l’inflammation et induite par la fumée de cigarette Une lésion alvéolaire. Bien Que amortit, y compris les purines, peut agir de Façon précoce Dans la phase de l’initiation de d’de la BCPS, les rôles Pathogènes de l’IL-18 / IL-18 de signalisation du récepteur suggèrent Que cette signalisation inflammatoire se produit en aval de l ‘apoptose, en le positionnant Dans la phase de consolidation de de de la lésion alvéolaire (62).

Il existe des Preuves de plus de un en plus de un Pour un rôle des cellules T autoréactives ous auto-anticorps Dans l’activation de l’immunité Spécifique dans le BCPS. Les souris exposées à la fumée de cigarette infiltration Exposition du Poumon oligoclones de Nominale T CD8 des cellules (88), juin constatation Qui est en corrélation avec les observations de oligoclones de cellules CD4 DANS LES Poumons des BCPS de patients atteints (58). détectés Auto-anticorps étaient Dans les tissus pulmonaires des patients Ayant avancée juin maladie (89), y compris des anticorps CIBLES à des Protéines carbonylées immunogènes (90). CES DERNIERS Résultats étaient dupliqués chez les souris exposées à la fumée de cigarette (91). De plus, le nominal de les rats les cellules endothéliales des anticorps Ontario Développé auto-Réactifs et les cellules T, Qui médiées Elargissement alvéolaire (92). Enfin vous, les Cellules T Réactifs élastine étaient détectés dans le sang périphérique des patients atteints de BPCO etablie (93). Bien Que la nature précise des antigènes étude nécessitera auto-juin Réactifs, plus APPROFONDIE, IL existe des Preuves de Profondes modifications Dans la structure de de du poumon au cours de l’exposition à la fumée de cigarette, conduisant FINALEMENT au remplacement du cadre de l ‘élastine le collagène par alvéolaire (94). Un thème Commun Avec d’Autres Processus auto-immuns est l’apparition de lymphocytes TH17, Qui se trouvent en UN Plus grand Nombre Dans les Poumons atteints de BPCO (95). Leur rôle potentiel Dans la destruction alvéolaire était recemment découvert par la protection contre l’inflammation et l’emphysème OBSERVEE chez les souris IL-17RA-KO (96).

La lésion pulmonaire implacable due à l’exposition oxydante, AINSI Que l’épuisement des reponses potential Du poumon protectrices, conduit à FINALEMENT non Vieillissement du poumon, l’expression Avec Une accumulera des Marqueurs de sénescence cellulaire (97). Encore une fois, non commun de Dénominateur pour le vieillissement et la sénescence cellulaire est un chier le stress oxydatif, entrainant des DOMMAGES macromoléculaire, y compris l’augmentation de l’expression de Marqueurs de lésions de l’ADN (39. 98) et des Protéines de produit d’addition Modifié (99). La «horloge biologique» de Renouvellement ultime cellulaire est contrôlé par la télomérase, Qui préserve le raccourcissement des Extrêmités des chromosomes LORs de chaque Tour de la mitose. Poumons Dè patients Souffrant d’emphysème avancé Ont diminué des longueurs télomères Dans les cellules alvéolaires (97), Qui sont mis en parallèle par diminution juin de la longueur des télomères Dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (100. 101). La contribution des télomères raccourcis a été recemment DEMELE Dans les enquêtes de la télomérase inverse des souris transcriptase knock-out, Qui Montré juin à juin sensibilité et courir lésion alvéolaire de l’Elargissement de l’espace aérien en raison de la fumée de cigarette , y compris en intercroisements nageoire pair rapport aux premiers ministres Ministers Croisements et des souris de Type de sauvage (102).

Les questions clés demeurent Dans notre Compréhension de la MPOC, ET CES phénotypes, les Cliniques concernent les manifestations systémiques de la BPCO, et l’incidence des exacerbations infections déclenchée Nominale des. CÉS manifestations Cliniques centrales de la MPOC résultent de l’interaction des gènes Probablement Liés à la maladie Avec des Fondamentaux Processus impliquant l’inflammation juin, la thrombose et l’hémorragie, la fibrose, la réponse immunitaire, la prolifération et l’Apoptose / nécrose, sous-dante Qui les phénotypes Dites Intermédiaires (103). Développement de Systèmes MODELES Qui PEUVENT Repondre Mécaniquement CES Interactions Restera vitale pour le progrès Dans la BPCO, par des études valides de la maladie humaine. CERTAINES STRATÉGIES Thérapeutiques, Telles Que la restauration de l’activité α1-antitrypsine ous l’utilisation d’Antioxydants Nrf2-CHARGE, peut antagoniser les Directement Processus destructeurs dit Que l’activation des Médiateurs pro-apoptotiques et extracellulaire protéolyse de la matrice (36 . 104); non Réside DEFI Importante dans le Rétablissement des Mécanismes de survie du poumon sans Alimenter l’oncogenèse. Recemment decrit les Lacunes Dans Les tentatives Versent regénérer le poumon Dans un modèle murin de la MPOC (105) Nous rappellent Que les APPROCHES Vasant à la restauration des Organes du poumon (79) nécessitera l’examen de l’Étendue des Dégâts macromoléculaire par imposée des Décennies de destruction pulmonaire (39. 98). L’ensemble de bureaux Connaissances Dans la pathogenèse de La MPOC fournissent des Repères Sie devraient orienteur Les enquêtes futures Dans la BPCO et des CIBLES Verser des Thérapies Nouvelles PotentiELLES.

Ce travail a été soutenu par le NIH Accorde ES016285 (RM Tuder), HL077328 et HL090950 (I. Petrache) et P50 HL084945 (Projet 1, à RM Tuder et I. Petrache), juin bourse de recherche FAMRI (RM Tuder), et non prix du mérite administration des Anciens Combattants de la santé (I. Petrache) .LES auteurs reconnaissent l’entrée de Alvar Agusti et Bartolome R. Celli en Ce Qui Concerne les DEFIS Cliniques Actuels dans la BCPS et Eric Schmidt et Laura Davis la relecture versez de ce examen.

Conflit d’intérêt: Les auteurs Ont Déclaré qu’aucun conflit d’Intérêts.

Citation versez cet article:J Clin Invest. 2012; 122 (8): 2749-2755. doi: 10,1172 / JCI60324.

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